TFOS DEWS II - Rapport Physiopathologie
Anthony J. Bron, FRCOph, FMedSci, Cintia S. de Paiva, MD, PhD1, Sunil K. Chauhan, DVM, PhD1, Stefano Bonini, MD, Eric E. Gabison, MD, Sandeep Jain, MD, Erich Knop, MD, PhD, Maria Markoulli, PhD, MOptom, Yoko Ogawa, MD, Victor Perez, MD, Yuichi Uchino, MD, PhD, Norihiko Yokoi, MD, PhD, Driss Zoukhri, PhD, David A. Sullivan, PhD
RESUME
Le sous-comité Physiopathologie du DEWS II de la TFOS a examiné les mécanismes impliqués dans l’initiation et le maintien du syndrome sec oculaire. Son mécanisme central est une perte d’eau par évaporation entraînant des lésions tissulaires dues à une hyperosmolarité. La recherche sur la pathologie chez l’homme et dans des modèles animaux a montré que ce phénomène, soit de manière directe soit par induction d’une inflammation, est responsable d’une disparition des cellules épithéliales et également des cellules caliciformes. La diminution consécutive de la mouillabilité de la surface entraîne une rupture précoce du film lacrymal et amplifie l’hyperosmolarité par le biais d’un cercle vicieux. Dans la sécheresse oculaire, la douleur est causée par l’hyperosmolarité des larmes, la perte de lubrification, des médiateurs de l’inflammation et des facteurs neurosensoriels, alors que les symptômes visuels proviennent d’une irrégularité des larmes et de la surface oculaire. Une augmentation des frottements a comme conséquence principale des lésions au niveau des paupières et de la surface oculaire, aboutissant à une kératite épithéliale ponctuée caractéristique, une kératoconjonctivite limbique supérieure, une kératite filamentaire, des plis de la conjonctive parallèles au bord de la paupière, et une épithéliopathie de la conjonctive palpébrale. Le syndrome sec oculaire hybride, ayant à la fois des caractéristiques d’une déficience aqueuse et d’une augmentation de l’évaporation, est fréquent et des efforts doivent être faits pour déterminer la contribution relative de chaque forme dans le tableau global. Dans ce but, il est nécessaire de disposer de méthodes pratiques pour mesurer l’évaporation des larmes en clinique, et également, de méthodes pour mesurer l’osmolarité au niveau tissulaire, afin de mieux apprécier la gravité de la sécheresse oculaire. Les domaines de recherche dans l’avenir incluent le rôle des mécanismes génétiques dans le syndrome sec oculaire non lié au syndrome de Sjögren, le ciblage du canal terminal dans la maladie des glandes de Meibomius et l’influence de la dynamique du regard et du statut de fermeture de l’œil sur la stabilité des larmes et l’inflammation de la surface oculaire.
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Résumer les connaissances actuelles sur la relation existant entre la physiologie des larmes et le syndrome sec oculaire (SSO).
Fournir une classification étiologique du SSO.
Identifier les mécanismes de base du SSO, en particulier l’hyperosmolarité de la surface oculaire, l’instabilité des larmes et la réponse inflammatoire.
Envisager le cercle vicieux du SSO et du SSO chronique comme une maladie auto-entretenue.
Aborder le SSO asymptomatique et symptomatique et la base des symptômes du SSO.
Étudier le rôle de l’environnement dans le déclenchement du SSO chez les sujets à risque et son rôle déterminant sur la gravité du SSO.
2. Définition du syndrome sec oculaire reviens
La sécheresse oculaire est une maladie multifactorielle de la surface oculaire caractérisée par une perte de l’homéostasie du film lacrymal, et accompagnée de symptômes oculaires dans lesquels l’instabilité et l’hyperosmolarité du film lacrymal, l’inflammation et les lésions de la surface oculaire, et des anomalies neurosensorielles jouent des rôles étiologiques (voir le rapport du sous-comité Définition et classification).
3. Introduction reviens
L’objectif de ce rapport est d’analyser notre compréhension de la physiopathologie du SSO, en soulignant les progrès apparus depuis le rapport DEWS de la TFOS [1]. Notre thèse générale est que le SSO est provoqué par un stress desséchant et maintenu par un cercle vicieux d’inflammation de la surface oculaire.
La raison d’être de l’œil est la vue et le film lacrymal pré-cornéen et la cornée fournissent le premier élément réfractif de l’œil permettant la focalisation d’une image du monde visuel sur la rétine. Pour maintenir la qualité optique, le film lacrymal doit être constamment renouvelé par le clignement des paupières et la sécrétion des larmes. Sans cela, le film lacrymal serait déstabilisé et la surface de l’œil pourrait être exposée à un assèchement néfaste. Divers mécanismes existent pour parvenir à l’homéostasie.
4. Anatomie et physiologie de la surface oculaire et du système lacrymal reviens
4.1. Surface oculaire
La surface oculaire est recouverte par une couche épithéliale continue, tapissant la cornée, le globe antérieur et les tarses et s’étendant jusqu’aux jonctions cutanéo-muqueuses (JCM) du bord des paupières. L’hydratation de la surface oculaire est maintenue par les larmes qui la baignent en continu et fournissent un film ininterrompu sur la surface exposée. Les larmes sont sécrétées principalement par les glandes lacrymales, avec des contributions supplémentaires de la conjonctive, notamment les cellules caliciformes et les glandes de Meibomius.
L’œil ouvert est constamment soumis à un stress desséchant par évaporation des larmes, mais est protégé des lésions par des mécanismes d’homéostasie qui régulent la sécrétion et la distribution des larmes en réponse à des signaux provenant de la surface oculaire. Dans le SSO, une défaillance de ces mécanismes aboutit à un déficit quantitatif ou qualitatif en larmes qui induit spécifiquement une instabilité du film lacrymal, des défauts de mouillage et un stress hyperosmolaire, une augmentation des frottements et une irritation mécanique chronique au niveau de la surface oculaire. Ceci amorce une chaîne d’événements inflammatoires et de lésions de la surface qui caractérise la maladie.
4.2. Glandes lacrymales principales et accessoires
La glande lacrymale principale est une glande séreuse, tubulo-acineuse, composée principalement de cellules acineuses, canalaires et myoépithéliales, les cellules acineuses représentant 80 % de la totalité. Elle se développe par un processus de ramifications, impliquant des interactions réciproques entre l’épithélium et le mésenchyme avoisinant [2, 3] pour produire un réseau tubulaire tridimensionnel [4]. Chez l’homme, la glande principale comporte un lobe orbital plus grand et un lobe palpébral plus petit qui jouxte le sac conjonctival. Les canaux issus du lobe orbital traversent et rejoignent ceux de la glande palpébrale, pour s’ouvrir dans le fornix supérieur [5], par l’intermédiaire de 6 à 12 orifices [6]. De plus, il existe environ 40 glandes accessoires de Krause situées dans le fornix supérieur, et 6 à 8 dans le fornix inférieur. Les glandes lacrymales accessoires de Wolfring, situées dans les paupières supérieures (2 à 5 glandes) et inférieures (1 à 3 glandes), sont légèrement plus grandes que celles de Krause. Les glandes lacrymales accessoires sont des glandes tubulaires qui ne contiennent pas d’acini chez l’homme [7], mais en contiennent chez le lapin [8]. Les glandes accessoires constituent environ 10 % de la masse tissulaire lacrymale totale [9] et sont innervées de la même manière que la glande principale [10]. Elles sont supposées, par conséquent, répondre de la même façon à une stimulation réflexe.
4.2.1. Cellules immunitaires résidentes de la glande lacrymale
La glande lacrymale est très riche en cellules immunitaires qui occupent l’espace interstitiel. Ces cellules incluent : des plasmocytes, des cellules B et T, des cellules dendritiques, des macrophages, des monocytes dérivés de la moelle osseuse, et des mastocytes [11], (Tableau 1).
Les plasmocytes sont prédominants (53,9 % de la totalité des cellules), principalement des plasmocytes immunoglobuline (Ig) A+ et quelques plasmocytes IgG+, IgM+ ou IgD+. Les cellules IgA+ synthétisent et sécrètent des IgA, qui sont transportées dans les cellules acineuses et canalaires, associées à une pièce J et à un composant sécrétoire (CS), et sécrétées sous forme d’IgA dimériques, sécrétoires (IgAs) [12, 13]. Un événement identique peut se produire dans la conjonctive et dans d’autres tissus lymphoïdes associés à l’œil (Eye-Associated Lymphoid Tissues, EALT) [14].
Les cellules T représentent ensuite les cellules les plus fréquentes (40,3 % des cellules totales) ; elles sont dispersées avec les plasmocytes dans l’interstitium, dans des follicules et des agrégats, et occasionnellement entre les cellules acineuses. Les agrégats de cellules T sont généralement associés à des canaux intra-lobulaires. Globalement, les cellules T suppressives/cytotoxiques (T8) sont plus nombreuses que les cellules T helper (T4), et sont réparties de manière presque équivalente entre les acini, les canaux et l’interstitium. Le rapport T4/T8 est de 0,26 dans l’interstitium. Cependant, les cellules T4 sont prédominantes dans des follicules et des agrégats lymphoïdes. Des cellules dendritiques, des macrophages, des monocytes dérivés de la moelle osseuse et des mastocytes sont également présents.
Les cellules B sont trouvées exclusivement dans le centre de follicules primaires et d’agrégats et dans des follicules secondaires, solitaires, entourés de cellules T helper et d’un nombre moins important de cellules suppressives/cytotoxiques. Elles ne sont pas observées dans l’interstitium. Elles représentent jusqu’à 5,7 % de la population mononucléée. Les cellules B et les cellules dendritiques des follicules et des agrégats expriment l’antigène HLA-DR comme les cellules de la muqueuse des canaux et de l’endothélium vasculaire. Les macrophages et les cellules dendritiques sont peu fréquents.
4.2.2. Régulation de la sécrétion lacrymale
Les cellules acineuses sont disposées dans des lobules autour d’une lumière centrale, avec des jonctions serrées entourant chaque cellule sur la face apicale (luminale) [12, 15]. Cette configuration permet une sécrétion unidirectionnelle, du pôle basal vers le pôle apical, d’eau, d’électrolytes, de protéines et de mucines [12, 15]. La partie basale de la cellule contient un noyau volumineux, un réticulum endoplasmique granuleux, des mitochondries, un appareil de Golgi alors que la partie apicale est remplie de granules sécrétoires [12, 15]. Les cellules acineuses synthétisent, stockent, et sécrètent des protéines et des mucines en réponse à des stimuli neurologiques et hormonaux [13, 15]. Elles sécrètent également des électrolytes et de l’eau. Un grand nombre des protéines sécrétées ont des propriétés, soit de facteur de croissance soit bactéricides, qui sont essentielles à la santé de la surface oculaire. Plusieurs mucines, à la fois sécrétées et liées à la membrane, ont été détectées dans la glande lacrymale notamment MUC1, MUC4, MUC5B, MUC5Ac, MUC6, MUC7 et MUC16 [16 - 18]. Certaines d’entre elles jouent un rôle local, mais autrement, leurs fonctions ne sont pas connues.
Comme les cellules acineuses, les cellules canalaires sont polarisées par des jonctions serrées localisées au pôle apical [12]. Ce qui est important, c’est que les cellules canalaires modifient le liquide primaire sécrété par les cellules acineuses en absorbant ou en sécrétant de l’eau et des électrolytes [19, 20]. Les cellules canalaires sécrètent une solution riche en KCl, de sorte que le liquide sécrété à la fin par la glande lacrymale est riche en ions K+. Il a été estimé que jusqu’à 30 % du volume du liquide final de la glande lacrymale est sécrété par les cellules canalaires [19, 20].
Les cellules myoépithéliales se trouvent dispersées entre les cellules acineuses, les cellules canalaires et la lame basale, et sont reliées par des jonctions communicantes et des desmosomes [21] Elles synthétisent la lame basale et leurs processus multiples forment un réseau fonctionnel autour des cellules acineuses et canalaires, les séparant de la lame basale et des cellules mésenchymateuses du stroma [22]. Les cellules myoépithéliales contiennent des protéines musculaires contractiles (actine α des muscles lisses, myosine, tropomyosine) [21], et sont supposées aider à expulser le liquide des acini et des canaux.
La glande lacrymale est innervée par les systèmes nerveux parasympathique et sympathique [23, 24]. Les terminaisons nerveuses sont situées tout près des cellules acineuses, canalaires et myoépithéliales, ainsi que des vaisseaux sanguins, et de ce fait, elles peuvent contrôler un large éventail de fonctions de la glande lacrymale [23, 24]. La stimulation de la sécrétion de la glande lacrymale survient en partie grâce à un arc réflexe neuronal prenant son origine à la surface oculaire [13, 15, 23, 25] avec un signal ultérieur du trijumeau se produisant au niveau de la muqueuse nasale [26]. Des neurotransmetteurs et des neuropeptides libérés par les nerfs innervants incluent : l’acétylcholine, le peptide vasoactif intestinal (vasoactive intestinal peptide, VIP), la noradrénaline, le neuropeptide Y (NPY), la substance P (SP) et le peptide lié au gène de la calcitonine (Calcitonin gene related peptid, CGRP). Chacun de ces neuromédiateurs interagit avec des récepteurs spécifiques présents à la surface des cellules des glandes lacrymales pour déclencher une réponse spécifique [13, 15, 25]. L’acétylcholine et la noradrénaline sont les stimuli les plus puissants de la sécrétion par les glandes lacrymales des protéines, des mucines, de l’eau et des électrolytes [13, 15].
4.2.3. Cellules souches des glandes lacrymales
Les glandes lacrymales, comme les glandes salivaires et mammaires, gardent leur capacité de se régénérer tout au long de la vie. Pour les cellules épithéliales des glandes salivaires, le renouvellement des cellules rapporté est de 40 à 65 jours pour les acini séreux et de 95 jours pour les cellules canalaires [27]. Puisque les glandes lacrymales partagent de nombreuses caractéristiques avec les glandes salivaires, il est possible que les cellules épithéliales lacrymales aient un taux de renouvellement cellulaire identique.
Des cellules souches sont présentes dans les glandes lacrymales de la souris [28], du rat [29] et de l’homme [28] et leur contribution à la réparation a été étudiée chez la souris [30]. Dans un modèle de lésion des glandes lacrymales, les cellules souches participent à la régénération des glandes lacrymales [31] et celles isolées à partir des glandes de souris par Ackermann et al. avaient la capacité de se différencier en cellules des trois couches germinatives [28].
4.2.4. Mécanismes de lésion et de réparation de la glande
Lorsque la glande lacrymale est profondément endommagée (p. ex. après une exposition à des radiations) ou endommagée de façon chronique (p. ex. dans le syndrome de Sjögren et d’autres maladies auto-immunes) [32], la glande lacrymale est infiltrée par des lymphocytes et d’autres cellules immunitaires, avec une prédilection pour les zones péri-canalaires. Ceci entraîne une perte de cellules acineuses, canalaires et myoépithéliales, probablement par apoptose et autophagie.
Le remodelage après une lésion reprend souvent l’ensemble des événements qui gouvernent le développement des tissus embryonnaires. Il n’est donc pas surprenant que la mort cellulaire programmée et un certain nombre de facteurs de croissance et de cytokines connues pour réguler le développement tissulaire jouent un rôle au cours de la régénération lacrymale [30, 32]. Un mécanisme majeur dans la glande murine est la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM), qui, au cours de l’embryogenèse, aide les cellules épithéliales à acquérir des propriétés migratoires et/ou invasives [33]. Au cours de la TEM, les cellules épithéliales perdent leurs adhésions cellule-cellule et cellule-matrice, leur polarité et des marqueurs spécifiques de l’épithélium, subissent un remodelage de leur cytosquelette, et acquièrent un phénotype mésenchymateux [33]. L’induction de la TEM génère des cellules avec des propriétés ressemblant à celles des cellules souches mésenchymateuses, qui peuvent jouer un rôle significatif dans la réparation tissulaire [34, 35].
4.3. Les glandes de Meibomius
Les glandes de Meibomius sont des glandes sébacées modifiées, holocrines, dont les acini déchargent la totalité de leur contenu au cours du processus de sécrétion. Leur produit sécrété (lipide meibomien ou meibum) est délivré dans un réservoir superficiel sur la peau du bord des paupières, situé juste en avant de la jonction cutanéo-muqueuse, et est diffusé dans le film lacrymal pré-oculaire lors de chaque clignement des paupières. L’embryologie, l’anatomie, l’histologie et la physiologie des glandes ont été entièrement étudiées dans le rapport du Groupe de travail de la TFOS sur les glandes de Meibomius (TFOS Meibomian Gland Workshop) (2011) [36] et ailleurs [37] et seuls certains aspects sont abordés dans ce document.
Le développement des glandes de Meibomius partage certaines caractéristiques avec celui de l’unité pilosébacée [38]. Les cellules luminales des canaux meibomiens, correspondant à la paroi kératinisée de l’implantation des cils, expriment des granules de kératohyaline et ont été considérées comme un épithélium kératinisé modifié [39]. Les glandes de Zeiss, qui satisfont les besoins en sébum des cils, sont analogues aux glandes de Meibomius. Il semble que la capacité des cellules des canaux meibomiens à kératiniser est amplifiée dans certaines conditions, telles qu’un dysfonctionnement des glandes de Meibomius (DGM) au cours duquel la kératinisation du canal terminal est une caractéristique majeure, dans le trichiasis métaplasique lorsque des cils dystopiques peuvent surgir des orifices meibomiens, dans le distichiasis au cours duquel une rangée de cils anormaux remplace celle des glandes de Meibomius, et dans l’ichtyose folliculaire dans laquelle à la fois les glandes de Meibomius et les unités pilosébacées de la peau sont touchées en même temps.
La glande de Meibomius humaine est richement innervée par des nerfs sensitifs, sympathiques et parasympathiques [40, 41]. Ces fibres nerveuses expriment la substance P (SP), le peptide vasoactif intestinal (VIP), la dopamine β-hydroxylase, l’acétylcholinestérase, l’oxyde nitrique synthase, la somatostatine, le neuropeptide Y (NPY), et le peptide lié au gène calcitonine (CGRP) [40, 41]. Les cellules épithéliales des glandes de Meibomius humaines expriment également des récepteurs muscariniques et du VIP fonctionnels, et répondent à un analogue de l’acétylcholine, la carbamyl choline, et/ou au VIP par des modifications des taux d’AMP cyclique et des ions [Ca2+] intracellulaires, et de la prolifération cellulaire [42]. Au cours de la différenciation, l’expression, dans ces cellules, des gènes codant pour des protéines possédant des activités de remodelage neuronal et de guidage axonal (p. ex. nétrine 4 et collagène, type V, chaîne alpha 2) est accrue [43]. En plus de l’homme, la glande de Meibomius chez la souris contient des ARNm des récepteurs pour l’acétylcholine, l’adrénaline, le NPY, la sérotonine, le CGRP, la dopamine, l’acide γ-aminobutyrique, le glutamate, la neurotensine, et la somatostatine [36, 44].
De multiples facteurs sont connus pour réguler la glande de Meibomius. La glande de Meibomius in vivo [36] (voir rapport du sous-comité Sexe, genre et hormones [Sex, Gender & Hormones Subcommittee]) et les cellules épithéliales des glandes de Meibomius humaines in vitro [42, 43, 45 - 61], répondent à de nombreux agents par des modifications de la prolifération, la différenciation, l’accumulation de l’AMPc, des voies de signalisation, de l’expression des gènes et/ou de la lipogenèse. Ces composés incluent : androgènes, œstrogènes, progestérone, glucocorticoïdes, insuline, hormones hypophysaires, minéralocorticoïdes, facteurs de croissance, toxines bactériennes, antibiotiques, médicaments amphiphiliques cationiques, acides gras oméga, acide rétinoïque, taux élevés de glucose, ciclosporine A et antagoniste des récepteurs de l’IL-1, rébamipide, bimatoprost, pilocarpine et timolol [42, 43, 45 - 54, 56 - 60, 62, 63].
Des analyses chimiques du lipide meibomien exprimé montrent qu’il est formé d’environ 95 % de lipides apolaires (principalement cires et esters de cholestérol, avec une faible quantité de triglycérides) et de 5 % de lipides polaires (le lipide amphipathique, l’acide gras O-acyl-ω-hydroxyl (OAHFA) [64] et des phospholipides (PL) [65]. La concentration de l’OAHFA est supérieure à celle des PL dans le meibum mais le rapport est inversé dans le film lacrymal [66]. La composition lipidique du meibum et des larmes est examinée de façon approfondie dans le rapport du sous-comité Film lacrymal.
La composante majeure de la synthèse du cholestérol et des acides gras est l’acétyl-CoA cytosolique, un produit du métabolisme des glucides, des acides gras ou des acides aminés [67]. La biosynthèse du cholestérol implique la conversion successive de l’acétyl-CoA en acétoacétyl-CoA, 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA (HMG-CoA) et mévalonate, catalysée respectivement par l’acétoacétyl-CoA-synthétase, la HMG-CoA synthétase 1 et la HMGCoA réductase. Le cholestérol lui-même est utilisé dans la synthèse des hormones sexuelles stéroïdiennes et les enzymes régulant ce processus sont présentes dans la glande de Meibomius chez l’homme [68].
La biosynthèse des acides gras implique la conversion initiale de l’acétyl-CoA cytosolique en malonyl-CoA, catalysée par l’enzyme limitant la production, l’acétyl-CoA carboxylase. La malonyl-CoA est ensuite convertie en palmitoyl-CoA en présence de l’enzyme, l’acide gras synthétase, et finalement, la palmytoyl-CoA est allongée pour former des acides gras à chaîne plus longue, saturés par l’addition d’unités à 2 carbones. La production d’acides gras insaturés nécessite l’action de désaturases des acides gras. Les acides gras sont utilisés pour produire des lipides neutres et polaires. Les ARN messagers de chacune des enzymes mentionnées ci-dessus et d’autres impliquées dans la synthèse du cholestérol et des acides gras, ont été observés dans la glande de Meibomius chez la souris en plus des ARNm pour les protéines 1 et 2 de liaison à l’élément de régulation des stérols (Sterol regulatory element binding proteins, SREBPs), qui jouent un rôle essentiel dans la régulation de leur activité au niveau de la transcription [69] La SREBP 1 a également été identifiée dans les cellules épithéliales des glandes de Meibomius chez l’homme [52].
Les SREBP, avec les protéases des facteurs de transcription liés à la membrane (Membrane binding transcription factor proteases, MBTP), sites 1 et 2 (aussi connues sous le nom de protéases du site 1 et du site 2 - S1P et S2P), sont des éléments régulateurs essentiels de la synthèse et de l’homéostasie du cholestérol et des acides gras [70].
Les SREBP-1 et SREBP-2 sont des facteurs de transcription liés à la membrane situés dans le réticulum endoplasmique (RE). Lorsque la demande en lipides de la cellule augmente, les SREBP sous forme d’un complexe avec une protéine d’escorte, Scap, sont transportées à l’intérieur de vésicules enrobées vers l’appareil de Golgi, où elles subissent une activation à l’intérieur de la membrane de l’appareil de Golgi. Ce phénomène est réalisé en deux étapes. Au cours de la première étape, la sérine protéase du site-1, S1P, clive la protéine SREBP à l’intérieur de la membrane de l’appareil de Golgi. Au cours de la seconde étape, le fragment amino-terminal, contenant le facteur de transcription, est rapidement libéré par la protéase du site-2 et migre dans le noyau de la cellule où il active la transcription des gènes nécessaires à l’absorption et à la synthèse du cholestérol ainsi que de ceux qui sont impliqués dans le métabolisme des acides gras [67, 71, 72].
Il existe d’autres facteurs de transcription liés à la membrane dans le RE, agissant comme des « détecteurs de stress » du RE. Un déficit de l’une ou l’autre de ces fonctions, biosynthèse des stérols ou réponse au stress du RE, peut être l’origine du syndrome lié à l’X d’ichtyose folliculaire, alopécie, et photophobie (Syndrome IFAP), dans lequel il existe une insuffisance du développement pilosébacé au niveau de la peau et des paupières, due à des mutations du gène MBTPS2 [73].
À propos du rôle des hormones sur le fonctionnement et le dysfonctionnement des glandes de Meibomius, il a été démontré que les ARNm de chacun des gènes mentionnés ci-dessus étaient activés par la testostérone dans un modèle de souris castrée, notamment l’ATP-citrate lyase et l’acétyl-CoA synthétase, des enzymes qui sont essentielles pour le déclenchement de la lipogenèse [44, 69]. Schirra et al. ont suggéré que l’expression accrue des gènes des SREBP 1 et 2 en réponse à une exposition aux androgènes pouvait expliquer l’induction hormonale des lipides meibomiens [68]. On sait que la SREBP 1 est contrôlée par les androgènes au niveau d’autres sites [72].
4.4. La conjonctive
La conjonctive est une muqueuse avec une lamina propria (stroma) de tissu conjonctif lâche, recouverte par un épithélium qui est en permanence humide. La conjonctive agit comme une barrière contre l’environnement extérieur et sécrète de multiples produits dans le film lacrymal. Elle capte également de manière spécifique des antigènes dans le cadre de la protection immunitaire. Plusieurs régions peuvent être identifiées dans la conjonctive [74, 75]. La « zone marginale » s’étend du sillon sous-tarsal à la JCM sur le bord de la paupière [76] et inclut la muqueuse de la zone de frottement du bord libre de la paupière [36]. À proximité de celle-ci, la conjonctive tarsale est solidement attachée au plateau tarsal et continue ensuite sous forme d’une zone orbitale lâche jusqu’au fornix.
4.4.1. Épithélium conjonctival
Les cellules épithéliales de la conjonctive sont solidement connectées par des jonctions d’ancrage qui permettent d’augmenter la force contre la contrainte de cisaillement et les cellules les plus superficielles (c.-à-d. la couche 1) sont scellées par des jonctions serrées qui agissent comme une barrière contre le monde extérieur. Cette barrière est moins serrée que celle de l’épithélium cornéen [77]. Des altérations de l’intégrité de la conjonctive et de la cornée sont associées au syndrome sec oculaire [78]. Entre les cellules épithéliales de la conjonctive, il existe de grands espaces intercellulaires [79] qui sont supposés être associés au rôle de transport de l’eau à travers l’épithélium. L’épithélium conjonctival est formé de deux types de cellules - les cellules épithéliales et les cellules caliciformes, toutes les deux étant dérivées de la même cellule souche conjonctivale [80].
Les cellules épithéliales conjonctivales produisent, à part l’eau, des électrolytes et des mucines [81], des protéines fonctionnelles comme la lubricine [82]. Les cellules de la couche 1 produisent des mucines membranaires complètes qui constituent le glycocalyx superficiel de la cellule, nécessaire à l’humidification par la couche aqueuse [83]. Les cellules épithéliales conjonctivales contiennent des canaux transmembranaires de transport de l’eau (aquaporines) concernés par les mouvements de l’eau entre la conjonctive et la phase aqueuse du film lacrymal [84]. Une autre fonction de l’épithélium pourrait être une transcytose des IgA médiée par le CS, à partir des plasmocytes dans la lamina propria, mais ceci reste encore à démontrer [85].
4.4.2. Cellules souches de l’épithélium conjonctival
Les cellules souches peuvent être définies comme des cellules progénitrices possédant une haute capacité de division cellulaire et la capacité de générer des cellules filles au stade de différenciation terminale [86, 87]. Les cellules souches de l’épithélium cornéen sont situées au niveau du limbe et le sujet a été étudié de manière approfondie [88 - 91]. La localisation des cellules souches de la conjonctive chez l’homme est plus controversée. Wei et al., en utilisant la thymidine tritiée chez le lapin, ont conclu que le fornix était le site majeur des cellules souches de la conjonctive [92, 93]. Pellegrini et al., cependant, en utilisant une analyse clonale des cellules provenant de différents sites, ont rapporté que les cellules souches de la conjonctive sont distribuées de manière uniforme dans la conjonctive bulbaire chez l’homme [80]. Pe’er et ses collaborateurs, chez la souris, en utilisant un marquage par la thymidine tritiée, ont identifié des cellules progénitrices conjonctivales à la fois au niveau du limbe et de la jonction cutanéo-muqueuse (JCM), la JCM engendrant des cellules qui diffusent vers le fornix [94]. Wirtschafter et al. ont rapporté des résultats identiques chez le lapin, avec un foyer de cellules conservant le marquage au niveau de la JCM du bord des paupières, dont les cellules filles avec amplification transitoire ont migré au cours du temps vers le fornix [95]. Ils ont conclu que les cellules souches de la conjonctive étaient localisées principalement au niveau de la JCM. Plus récemment, dans des tissus prélevés sur des cadavres humains, Stewart et al. ont rapporté que l’expression des marqueurs des cellules souches était disséminée dans toute la conjonctive, les taux les plus élevés se trouvant dans des zones situées dans le canthus médial et le fornix inférieur [96].
4.4.3. Cellules caliciformes de la conjonctive
Les cellules caliciformes de la conjonctive chez l’homme sont présentes sous forme de cellules isolées, disséminées dans tout l’épithélium conjonctival, elles épargnent une petite tache périlimbique, temporale. Leur nombre augmente de la région temporale supérieure à la région nasale inférieure du sac conjonctival [97]. Elles conditionnent et sécrètent une mucine formant des gels, MUC5AC [83], qui, lorsqu’elle est entièrement glycosylée, a une masse de 40 MDa maximum [98, 99].
Les mucines formant des gels possèdent une énorme capacité de fixation de l’eau et transforment donc la couche aqueuse en un gel mucino-aqueux qui constitue le volume principal du film lacrymal pré-oculaire et maintient l’humidité à la surface oculaire [100]. Les mucines ont également une fonction de lubrification au niveau de l’interface globe oculaire-paupière qui est importante pour les mouvements de l’œil par rapport aux paupières. Cette fonction de lubrification est nécessaire en particulier au niveau du bord libre supérieur de l’épithélium de la conjonctive palpébrale, là où le bord postérieur de chaque paupière entre en contact étroit avec le globe oculaire. À cet endroit, les cellules caliciformes renferment des cryptes à mucus [101], identiques à celles de la conjonctive tarsale [102]. La mucine de la couche mucino-aqueuse possède d’autres propriétés protectrices, liaison aux micro-organismes et inhibition de leur fixation à l’épithélium et également liaison à des IgAs et à plusieurs protéines et peptides antimicrobiens [103]. De cette manière, elle agit comme un élément à part entière du système de surveillance de la surface oculaire [104]. Le rôle des cytokines sécrétées par les cellules T helper (Th1 et Th2) dans l’homéostasie des cellules caliciformes [105] est abordé plus loin dans ce document.
La libération de la mucine sécrétoire, MUC5AC, peut être induite par une stimulation soit des nerfs parasympathiques soit des nerfs sympathiques [106 - 108]. Chez le rat, les neurotransmetteurs parasympathiques, l’acéthylcholine et le peptide vasoactif intestinal (VIP), stimulent la sécrétion des cellules caliciformes de la conjonctive in vivo, à la fois dans des cultures de cellules et de l’organe [108 - 110]. De plus, les nucléotides qui activent le récepteur P2Y2, tels que l’ATP et l’UTP, et également les agonistes du récepteur P2Y2, peuvent stimuler la sécrétion de mucine par les cellules caliciformes dans la conjonctive chez le rat et chez l’homme [111, 112]. De plus, les facteurs de croissance épidermique (Epidermal growth factor, EGF) et le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (Brain-derived neurotrophic factor, BDNF) stimulent une libération lente de MUC5AC dans des cellules caliciformes conjonctivales du rat mises en culture [110, 113].
4.4.4. Cellules immunitaires résidentes de la conjonctive
Dans une étude des leucocytes résidents de la conjonctive humaine, Hingorani et al. ont observé que le nombre des leucocytes était plus important dans la conjonctive bulbaire que dans la conjonctive tarsale [114], bien que d’autres distributions aient été rapportées [115].
La population cellulaire prédominante était les cellules T (CD3+), dont 75 % étaient des cellules T mémoire ou stimulées (CD45Ro+), ce nombre atteignant entre 75 et 100 % dans l’épithélium. Les cellules T CD8+ étaient plus fréquentes que les cellules T CD4+ dans l’épithélium alors que leurs nombres étaient sensiblement identiques dans le stroma. Les macrophages (CD68+) représentaient le deuxième type de leucocyte le plus fréquent de la conjonctive à la fois dans l’épithélium et dans le stroma, représentant, avec les cellules de Langerhans, les cellules exprimant l’antigène HLA DR. Les nombres exacts de leucocytes en général, et de lymphocytes en particulier, varient dans différentes études [114, 116, 117], mais les auteurs s’accordent à dire que les lymphocytes T dominent par rapport aux lymphocytes B, et aux plasmocytes, ceux qui produisent des IgA étant de loin les plus nombreux par rapport à ceux produisant des IgM. Des neutrophiles et, occasionnellement, des cellules B, étaient présents dans l’épithélium à la fois de la conjonctive bulbaire et de la conjonctive tarsale, alors que des plasmocytes, des cellules tueuses naturelles (Natural killer, NK ) et des mastocytes, en petits nombres, étaient confinés dans le stroma. Selon la conclusion de Hingorani et al., la présence de cellules T, de macrophages et occasionnellement de cellules B et de neutrophiles dans l’épithélium et de cellules T, de cellules B, de macrophages, de plasmocytes, de cellules NK, de mastocytes et de neutrophiles dans la substantia propria peut être considérée comme normale. Une étude plus complète du système de défense immune cellulaire de la surface oculaire sera trouvée ailleurs [117 - 119].
Hingorani et al. ont découvert seulement un exemple unique d’agrégat lymphoïde compatible avec la présence de tissu lymphoïde associé à la conjonctive (Conjunctiva-associated lymphoid tissue, CALT), faisant partie du système MALT de tissu lymphoïde associée aux muqueuses, mais ils n’ont pas examiné le tissu du fornix où les agrégats CALT sont plus susceptibles d’être observés [120]. Wotherspoon et al. [121] qui ont analysé la totalité de la conjonctive supérieure et inférieure du fornix chez l’homme sur du matériel provenant d’autopsies, ont observé un tissu lymphoïde organisé seulement dans 31 % des cas. Un récapitulatif des cellules immunitaires résidentes de la conjonctive se trouve dans le Tableau 2 et de celles de la cornée dans le Tableau 3.
4.5. Le glycocalyx des épithéliums de la surface oculaire
Les membranes apicales des cellules de la couche 1 des épithéliums de la surface oculaire présentent des microvillosités et des microplis qui dépassent dans les larmes et augmentent la zone de surface interactive au niveau de l’interface larmes/cellules. Les cellules contiguës de la couche 1 sont connectées par des jonctions serrées qui limitent l’entrée dans l’épithélium de solutés solubles dans l’eau, et une barrière supplémentaire est fournie par le glycocalyx apical [122], riche en mucines transmembranaires [83]. La forte glycosylation des exodomaines des mucines transforme la surface hydrophobique des membranes plasmiques en surface hydrophilique, ce qui confère la mouillabilité à l’épithélium [123 - 125]. Le glycocalyx agit également comme un lubrifiant qui réduit les frottements au niveau de la surface oculaire [126, 127] et comme une substance non adhésive qui combat la colonisation microbienne [128, 129].
4.5.1. Les mucines transmembranaires
Les mucines transmembranaires du glycocalyx de l’épithélium conjonctival et cornéen chez l’homme [130], sont les MUC1 [131], MUC4 [132] et MUC16 [133], avec la galectine-3 qui ont des rôles complémentaires [134]. Les mucines associées aux membranes possèdent de courtes queues cytoplasmiques, un seul domaine transmembranaire et des ectodomaines, extracellulaires, fortement O-glycosylés avec un nombre variable de séquences répétées en tandem (variable number of tandem repeats, VNTR) [135, 136] qui s’étendent d’au moins 200 à 500 nm au-dessus de la membrane plasmique, bien au-delà des autres glycoprotéines de surface cellulaire [137, 138] dépassant de ce fait dans le film lacrymal.
La MUC1 est la plus petite des trois mucines du glycocalyx, avec un poids moléculaire d’environ 120 à 300 kDa, sa taille doublant pratiquement après glycosylation totale [139]. La MUC1 possède des propriétés anti-adhésion cellule-cellule et cellule-matrice [140, 141]. La queue cytoplasmique de la MUC1 (MUC1-CT) participe à des activités de signalisation impliquant des résidus de sérine et tyrosine phosphorylés qui agissent comme des sites de liaison pour des molécules comme le facteur nucléaire kappa-B (nuclear factor-kappa B, NF-kB) [142]. Celles-ci peuvent réguler la transcription des cytokines pro-inflammatoires, annuler l’interaction de la β-caténine avec l’E-cadhérine et activer l’expression des transducteurs épithélio-mésenchymateux (TEM) [143].
La MUC4 a une masse moléculaire de 900 kDa, masse plusieurs fois supérieure à celle de MUC1 [139]. Elle est essentiellement exprimée par l’épithélium de la conjonctive et dans une moindre mesure par l’épithélium du limbe et de la cornée périphérique. Elle est très faiblement exprimée au niveau de la cornée centrale [132, 144].
La MUC16 est la plus grosse mucine identifiée dans l’organisme humain, avec une masse moléculaire de 2,5 MDa et une masse potentielle sous forme glycosylée d’environ 20 MDa [136, 145, 146]. L’ectodomaine de la MUC16 est très fortement O-glycosylé et plus long que celui des autres mucines transmembranaires. Sa queue cytoplasmique se lie à la famille de protéines ezrine/radixine/moésine (ERM), qui fixent la mucine au cytosquelette d’actine des microvillosités [128]. L’invalidation de l’expression de la MUC16 sur les cellules épithéliales de la cornée au niveau du limbe chez l’homme a entraîné une augmentation de la pénétration du colorant, le rose Bengale, une augmentation de la fixation du Staphylococcus aureus sur l’épithélium [128] et la rupture des jonctions serrées [147]. Ces observations, ainsi que d’autres preuves, [148] confirment que la MUC16 est un composant majeur de la barrière du glycocalyx épithélial chez l’homme, qui contribue également à la barrière paracellulaire par jonction serrée au niveau de la surface oculaire. Au contraire, l’invalidation de la MUC1 n’aboutit pas à une diminution de la fonction barrière, et, en outre, augmente de manière significative la barrière vis-à-vis de la pénétration du colorant et de l’invasion bactérienne [149].
La lectine soluble, la galectine-3, protéine de liaison des glucides la plus fortement exprimée sur l’épithélium de la conjonctive chez l’homme [150] est un composant du glycocalyx épithélial. Ses domaines de reconnaissance des glucides (Carbohydrate recognition domains, CRD) [151] se lient aux glycanes contenant des β-galactosides [152, 153], MUC1 et MUC16, pour former un réseau polymérique galectine-glycoprotéine qui remplit diverses fonctions biologiques, telles que la régulation du renouvellement des récepteurs et la modulation des interactions cellule-cellule, cellule-matrice et cellule-agent pathogène [153]. Il contribue en outre à la fonction barrière du glycocalyx. L’inhibition de la synthèse des O-glycanes par les cellules épithéliales de cornée humaine mises en culture, réduit la barrière vis-à-vis de la pénétration du rose Bengale, en diminuant la liaison à la galectine-3 à l’intérieur du glycocalyx [134] et une perte similaire de la fonction barrière survient, en l’absence d’expression de la galectine-3 [134]. Ces résultats indiquent que l’interaction des O-glycanes de la mucine avec la galectine-3 crée une barrière protectrice sous forme d’un réseau à l’intérieur du glycocalyx apical [134, 154]. La concentration de galectine-3 dans les larmes peut avoir un intérêt dans l’avenir en tant que marqueur de la gravité du SSO puisque son affinité pour les glycanes du glycocalyx peut être réduite par des modifications de la glycosylation, ou parce qu’elle peut être libérée à partir des cellules inflammatoires de la surface oculaire [155].
4.5.2. Autres types de mucines
La mucine formant un gel MUC5AC est la principale mucine sécrétoire de la surface oculaire chez l’homme [132, 156, 157] bien que la mucine soluble MUC7 soit détectée dans la glande lacrymale et dans l’épithélium conjonctival [17, 158]. Dans les larmes humaines, les mucines MUC1, MUC4, MUC16 et MUC5AC sont présentes, et MUC2159 est également détectée à des taux très faibles dans la conjonctive [157]. MUC20, la mucine la plus fortement exprimée sur la conjonctive chez l’homme [150], est localisée le long des membranes cellulaires des couches cellulaires intermédiaires de l’épithélium de la cornée et de la conjonctive [160]. Des produits de transcription des ARNm des mucines transmembranaires MUC13, MUC15 et MUC17 ont été identifiés dans la conjonctive chez l’homme [150, 158, 160]. Leurs fonctions ainsi que celles de la MUC20, n’ont, à ce jour, pas encore été élucidées.
4.6. Les compartiments des larmes
Lorsque les yeux sont ouverts, les larmes sont distribuées dans 3 compartiments. Le compartiment du fornix occupe le fornix et l’espace rétro-tarsal, et le ménisque lacrymal et le film lacrymal forment les larmes pré-oculaires. Le compartiment du fornix est supposé être le plus près de la zone de frottement du bord libre supérieur de la paupière, qui est directement apposée sur le globe oculaire. Le film lacrymal pré-oculaire recouvre la conjonctive et la cornée exposées [161]. Le film lacrymal pré-cornéen suit les contours de la cornée, a une épaisseur d’à peu près 3 µm et est très stable [162]. Le film pré-bulbaire suit les contours variables de la conjonctive bulbaire, mais son épaisseur est inconnue.
4.6.1. Les ménisques lacrymaux
Les ménisques lacrymaux sont des bandes de sécrétion aqueuse des glandes lacrymales qui se trouvent dans l’angle entre le globe oculaire et les bords des paupières apposées, qui sont formées par des forces de tension superficielle lorsque les paupières se séparent, en quelques centaines de millisecondes, au moment de la remontée de la paupière lors du clignement. Une pression hydrostatique négative à l’intérieur des ménisques naissants entraîne un prélèvement d’eau dans le film lacrymal en formation, responsable de la séparation de deux compartiments sur une zone d’amincissement induite par le ménisque. [163, 164] Ce phénomène peut être observé sous la forme d’une ligne noire de fluorescence réduite dans le film lacrymal coloré par la fluorescéine, dans lequel l’épaisseur de la couche aqueuse est au minimum alors que la couche lipidique reste intacte (Fig. 1) [165]. Aucune couche ressemblant à un gel n’est observée dans le ménisque. L’instillation d’une goutte d’eau augmente le volume du ménisque et du film lacrymal et efface transitoirement la ligne noire [166].
Fig. 1. Un ménisque lacrymal réduit coloré par la fluorescéine, suite à l’instillation d’une goutte, Le ménisque est large et plein et est séparé du film lacrymal pré-cornéen coloré par une ligne noire d’amincissement induit par le ménisque.
La pression hydrostatique négative à l’intérieur des ménisques est responsable de sa surface externe concave et s’oppose à la sortie de l’eau à travers les points lacrymaux, de sorte que le drainage est limité aux 2 premières secondes environ de l’intervalle entre deux clignements [167, 168]. Cet effet est renforcé lorsque le volume du ménisque baisse et peut jouer un rôle de conservation dans le SSO par déficience aqueuse (aqueous-deficient DED, ADDE).
4.6.1.1. Volume et sécrétion des larmes.
Le volume des ménisques est directement lié au volume total du liquide lacrymal [169] et au débit de la sécrétion lacrymale [170]. Puisque la hauteur et le rayon de la courbure des ménisques lacrymaux sont réduits dans l’ADDE, leur mesure a une valeur diagnostique pour le diagnostic du SSO [168, 171, 172]. Le volume des larmes a été estimé à environ 7 µl [173] et le débit de sécrétion à 1,03 ± 0,39 µl/min, avec un renouvellement des larmes (tear turnover, TTR) de 16,19 ± 5,10 %/ min [174]. La glande lacrymale (GL) est responsable de la majeure partie du volume et du flux des larmes [170], une plus faible partie étant sécrétée par la conjonctive [81].
Le liquide lacrymal est distribué dans le film pré-oculaire et mélangé avec lui au cours du clignement des paupières. Il est ensuite éliminé par drainage à partir des ménisques lacrymaux par l’intermédiaire du système naso-lacrymal. Il est ensuite éliminé par évaporation à partir des larmes pré-oculaires exposées [175 - 177].
4.6.2. Le film lacrymal pré-cornéen
Le film lacrymal pré-cornéen comprend une couche lipidique superficielle et une couche mucino-aqueuse qui occupe la totalité de l’épaisseur du film lacrymal et interagit directement avec le glycocalyx de l’épithélium (voir le rapport du sous-comité Film lacrymal). Il existe également une fine couche aqueuse, superficielle. Le film lacrymal est très stable et ses couches adhèrent lors des mouvements de l’œil [178].
4.6.3. Couche lipidique du film lacrymal
La couche lipidique du film lacrymal (Tear film lipid layer, TFLL) provient du réservoir de meibum au niveau des bords des paupières et est diffusée dans le film lacrymal avec chaque clignement des paupières, entraînée par des forces de tension superficielle. Son épaisseur moyenne est de 42 nm (15 - 157 nm) [179]. Elle joue un rôle important dans la stabilisation du film lacrymal et jusqu’à récemment, on pensait qu’elle fournissait une barrière contre l’évaporation des larmes [36, 180, 181]. Cependant, certaines études anciennes et plus récentes ont suggéré qu’elle réduisait l’évaporation à partir de la sous-phase mucino-aqueuse de 10 % au maximum [182]. Cette question est essentielle pour la dénomination de certaines formes de SSO comme évaporatives (Evaporation Dry eye, EDE), c.-à-d. dépendant d’une perte excessive par évaporation au niveau de la surface oculaire, et est abordée de manière plus approfondie dans le rapport du sous-comité Film lacrymal.
Les glandes de Meibomius sécrètent un mélange lipidique (meibum) qui existe sous forme liquide à la température corporelle, avec un intervalle de fusion compris entre 19,5 et 32,9 °C selon Tiffany [181], ou entre 10 et 40 °C selon Butovich et al. [183] L’huile limpide peut être exprimée à partir des orifices meibomiens en appuyant sur les glandes à travers les paupières fermées. L’expression est la plus importante au niveau nasal et la moins importante au niveau temporal [184]. La libération de l’huile au bord de la paupière se fait en partie par la sécrétion et en partie par l’expression de petites aliquotes lors de chaque clignement des paupières. Le réservoir palpébral contient au moins 30 fois la quantité de lipides présente à la surface du film lacrymal (environ 300 µg vs 10 µg, respectivement [185, 186].
Il est probable que l’excrétion du meibum se produise par écoulement du lipide à partir des réservoirs au-dessus de la peau du bord des paupières et des cils. Cela aiderait à combattre une contamination du film lacrymal par les lipides des glandes sébacées cutanées (sébum).
Conformément à la proposition ancienne de Holly [187] et à des études ultérieures réalisées par McCulley [188], on considère que la TFLL s’organise elle-même en une couche profonde, de quelques molécules d’épaisseur, riche en lipides polaires et en certains acides gras à longue chaîne et en une couche superficielle de lipides apolaires.
On pense que certaines protéines et glycoprotéines, comme les lipocalines, le lysozyme, et les mucines, sont intercalées avec la couche lipidique et améliorent sa stabilité [189 - 191].
4.6.3.1. Diffusion de la couche lipidique.
La couche lipidique du film lacrymal est formée au moment de la remontée des paupières lors de chaque clignement, lorsque le lipide issu du réservoir meibomien inférieur se propage vers le haut au-dessus de la sous-phase aqueuse du film lacrymal pré-oculaire [192, 193]. Il a été suggéré que l’amincissement de la couche lipidique générait une augmentation locale de la tension superficielle, qui est la force motrice pour la propagation [193]. Il a été proposé que la propagation implique initialement une interaction entre les lipides meibomiens polaires et la phase aqueuse du film lacrymal [190] et que la couche lipidique polaire agisse ensuite comme un transporteur pour la fraction lipidique apolaire. Dans l’œil normal, la propagation de la couche lipidique du film lacrymal peut être observée cliniquement par vidéomicroscopie d’interférence, quand elle apparaît sous forme d’un front de franges colorées, disposées horizontalement, se propageant vers le haut. Le film lipidique se propage rapidement au début (environ 10 mm/s), accumulant un retard important derrière la paupière supérieure, dont l’excursion est terminée en quelques centaines de millisecondes [194]. La propagation se ralentit et se stabilise après 1 s ou plus, avec un schéma d’interférences montrant une stabilité remarquable pendant le reste de l’intervalle de clignement des paupières [194, 195].
La propagation de la TFLL est plus lente chez des patients atteints d’un déficit en lipides du film lacrymal (Goto 2003) et également dans le déficit en couche aqueuse [194], phénomène attribué à la finesse de la phase aqueuse. Dans la situation précédente, le motif de propagation de la TFLL adopte un arrangement plus vertical [195].
La structure des franges colorées observée par interférométrie est due à des variations topographiques de l’épaisseur de la couche lipidique sur tout le film et reflète son organisation intermoléculaire. Sa remarquable stabilité peut être démontrée au cours des clignements des paupières et des mouvements des yeux. Sur une série de clignements, ses caractéristiques générales peuvent être conservées d’un clignement à l’autre, avec uniquement une dégradation progressive en plusieurs étapes jusqu’à une modification brutale et au recommencement du processus [197]. Dans cette situation, il semble que la TFLL soit détachée de la couche mucino-aqueuse et comprimée au cours de la descente de la paupière lors du clignement et restaurée au cours de la remontée de la paupière, avec uniquement une perturbation modérée de l’organisation intermoléculaire entre les clignements successifs. La période pendant laquelle ce phénomène peut être observé peut être fortement raccourcie chez les patients présentant un déficit de la couche lipidique lacrymale suggérant que la stabilité intermoléculaire n’existe plus [198]. C’est la base du test clinique [199].
De la même façon, le schéma d’interférences montre une grande stabilité au cours d’une série de saccades horizontales, affichant de nouveau une dégradation progressive modérée sur une série de saccades. Dans ce cas, la TFLL et la sous-phase mucino-aqueuse se comportent comme une enveloppe liquide qui bouge avec la cornée au cours de chaque saccade [197]. L’influence d’un état de SSO sur ce comportement mériterait d’être étudiée.
4.6.4. La couche aqueuse et la sous-phase mucino-aqueuse
Il existe, en dessous de la TFLL, une couche riche en mucines qui est en pratique appelée la sous-phase mucino-aqueuse [200]. La présence d’une couche aqueuse superficielle à sa surface, comme Wolff (Wolff 1946) l’a proposé, a été discutée [201], mais il est raisonnable de supposer que, lors du processus de formation du film lacrymal, comme la couche aqueuse est évacuée dans les ménisques, une certaine quantité de liquide résiduel est maintenue à la surface de la couche mucino-aqueuse. (Voir le rapport du sous-comité Film lacrymal) Cette couche de liquide peut être augmentée de manière transitoire par l’instillation d’une goutte de sérum physiologique [166].
L’observation du film lacrymal après coloration à la fluorescéine indique que la couche mucino-aqueuse du film pré-cornéen est fraîchement déposée lors de chaque clignement et a des propriétés physiques d’un gel, dues à la présence de mucines provenant des cellules caliciformes [197]. On présume que son composant mucinique est produit principalement par les cellules caliciformes du tarse, alors que le film pré-bulbaire est vraisemblablement un mélange de mucines provenant des glandes tarsales et bulbaires. La cornée périphérique reçoit une couche supplémentaire lors de son passage derrière les paupières au cours des mouvements des yeux, quelle que soit la direction du regard [197].
La sous-phase mucino-aqueuse remplit une fonction de lubrification entre les paupières et le globe oculaire [99] et maintient probablement la mouillabilité de la surface oculaire là où le glycocalyx est défectueux, par exemple après une éraflure [201]. Elle piège également les cellules épithéliales desquamées, les cellules inflammatoires, les débris et les micro-organismes, qui sont récupérés dans un filet de mucus dans le sac conjonctival inférieur et finalement éliminés par le point lacrymal [202, 203].
La couche mucino-aqueuse contient des sels et de nombreuses protéines issues de la GL, de la conjonctive et de la glande de Meibomius. Les protéines incluent des facteurs de croissance comme le facteur de croissance épidermique et le facteur de croissance des hépatocytes, qui sont essentiels au maintien de l’épithélium [204, 205]. Elles renferment également des protéines de défense, comme le lysozyme, la lactoferrine, la protéine tensioactive D et le peptide en trèfle, impliqués dans l’immunité innée, et des IgAs [205, 206]. Ces protéines d’origine lacrymale, comme le lysozyme et la lactoferrine, sont diminuées dans l’ADDE, ce qui rend l’œil plus vulnérable aux infections. D’après les prévisions, le taux de ces protéines sera normal dans l’EDE lorsque la fonction lacrymale est normale et il serait utile d’étudier cette prévision [207].
Des protéines plasmatiques, comme l’albumine, peuvent passer dans les larmes dans l’EDE suite à l’inflammation, en raison d’une augmentation de la perméabilité vasculaire des capillaires de la conjonctive [205, 208, 209] et, probablement, de la perméabilité de l’épithélium conjonctival également. Il ne peut pas être exclu que la GL soit une source supplémentaire.
4.7. Larmes des yeux fermés
La fermeture des yeux au cours de la nuit est responsable d’un certain nombre de modifications physiologiques de la surface oculaire. La pO2 chute et il y a une évolution vers un métabolisme tissulaire anaérobie [210, 211]. Le pH et l’osmolarité des larmes diminuent [212, 213], la cornée antérieure devient relativement hypoxique, la perméabilité épithéliale augmente et un œdème apparaît au niveau de la cornée [214, 215]. Le taux de glucose dans les larmes n’est pas modifié [216].
Jordan et Baum ont proposé que, pendant l’état de veille, la sécrétion lacrymale est pilotée, en partie, par des stimuli sensoriels provenant de la surface oculaire, avec l’idée qu’elle sera la plus faible lorsque le stress ambiant est à son minimum [217]. Ceci est né des études de Sack et collaborateurs, qui ont démontré que la sécrétion lacrymale était négligeable après une période prolongée de sommeil ou de fermeture des yeux, un changement accompagné d’une hausse brutale du taux d’IgAs dans les larmes, allant d’environ 2 % dans les échantillons de larmes réflexes, à 58 %, par comparaison, dans les larmes des yeux fermés [218]. Inversement, les taux de lysozyme, de lactoferrine et de lipocaline, des protéines d’origine lacrymale qui représentent environ 85 à 88 % des protéines totales dans les échantillons de larmes de base et réflexes, diminuent dans les larmes des yeux fermés à un taux inférieur à 30 % des protéines totales [218]. L’augmentation de la concentration en IgAs peut refléter le fait que, contrairement aux protéines spécifiques des larmes, le lysozyme, la lactoferrine, la lipocaline et la peroxydase [219], la sécrétion des IgAs, provenant des plasmocytes, n’est pas directement associée à la sécrétion lacrymale. Par conséquent, l’augmentation pourrait être expliquée par la libération continue des IgA à la même vitesse dans le liquide lacrymal de volume très réduit. Cette chute du volume sécrété explique aussi, en partie, l’augmentation de la concentration dans les larmes de certaines protéines plasmatiques comme la vitronectine, la fibronectine, l’α1-antiprotéase, l’α2-antiplasmine, l’α1-antichymotrypsine et les IgG [220, 221], qui pénètrent dans les larmes par diffusion à travers les barrières de l’épithélium et des capillaires conjonctivaux. Ces protéines sont présentes dans les larmes des yeux fermés à un taux correspondant à 2 à 4 % du taux sérique, un taux bien supérieur au taux observé dans les larmes réflexes. Sack fait référence également à une augmentation de la perméabilité vasculaire dans l’état « yeux fermés » [209].
Une caractéristique frappante des larmes des yeux fermés est une accumulation massive de PN activés dans le liquide lacrymal plusieurs heures après la fermeture des yeux [218]. Leur apparition est précédée, 1 à 2 h avant [222] , par des taux très élevés de deux puissants médiateurs leucotaxiques, l’interleukine-8 (IL-8) et le leucotriène-B4 (LTB4). Jusqu’à 70 % de cette activité leucotaxique est éliminée par immunoprécipitation par des anticorps anti-IL-8, indiquant que cette activité n’est pas en grande partie due aux PN. La dégranulation des PN libère plusieurs puissantes protéases, comme la protéase-3, l’élastase, la cathepsine G, la métalloprotéinase matricielle 9 (MMP-9) et l’urokinase, qui, à cause de la présence simultanée d’un large éventail d’antiprotéases, n’aboutit pas à une digestion autolytique. Également, malgré la présence du puissant agent angiogénique, l’acide 12 (R)- hydroxyeicosa- triénoïque [223], et de l’IL-8, qui peuvent stimuler la néovascularisation de la cornée, une accumulation d’α 2-macroglobuline (α2-M) et la conversion du plasminogène en angiostatine semblent prévenir cette issue.
Les larmes des yeux fermés sont également extrêmement riches en produits réactionnels du complément, normalement absents [224] dans les larmes des yeux ouverts. Les larmes des yeux fermés contiennent tous les composants du complément nécessaires pour les voies classiques et alternes de l’activation du complément, à une concentration correspondant à environ 2 à 4 % de celle du sérum. Les facteurs B ET C3, cependant, atteignent des taux presque équivalents au tiers de ceux du sérum, suggérant une source locale [224]. Une proportion importante du C3 dans les larmes des yeux fermés est convertie en C3c et Sack et al. ont déduit que, puisque les larmes des yeux fermés contiennent deux inhibiteurs de la conversion du complément (la lactoferrine et des IgAs), la conversion du C3 se fait probablement par la voie alterne ou par clivage par la plasmine [218]. Il a également été proposé que des modulateurs de l’activation du complément détournent le système d’activation du complément de la formation du complexe d’attaque membranaire vers l’opsonisation.
Pour résumer, des mécanismes puissants de défense et de capture entrent en jeu au cours de la fermeture prolongée des yeux, mécanismes qui servent à éliminer les menaces microbiennes de la surface oculaire. Ces événements sont fortement régulés si bien qu’il n’y a aucun risque de lésion de la surface oculaire elle-même. Cependant, il s’agit d’une stratégie potentiellement dangereuse qui pourrait être déstabilisée dans le SSO et le sous-comité recommande l’étude des larmes des yeux fermés et des échantillons pour cytologie sur empreinte conjonctivale après une fermeture prolongée des yeux, chez les patients atteints d’un SSO. Il sera plus intéressant d’étudier les patients atteints d’un syndrome de Sjögren puisqu’une réponse dysfonctionnelle, génétiquement déterminée, à des agents déclencheurs d’origine inflammatoire, peut générer une réponse inefficace des larmes des yeux fermés.
4.8. ADN extracellulaire et pièges extracellulaires des neutrophiles (PEN) dans la sécheresse oculaire
Un nouveau mécanisme aboutissant à une lésion tissulaire a été identifié depuis le rapport DEWS de la TFOS [1], impliquant la libération d’ADN dans les larmes à partir de cellules épithéliales de la surface oculaire desquamante et de neutrophiles envahissants. Cet ADN extracellulaire (ADNe) peut, seul ou combiné à des composants moléculaires provenant des neutrophiles, causer des lésions directes de la surface oculaire.
4.8.1. ADN extracellulaire d’origine épithéliale
Les cellules épithéliales d’origine conjonctivale [114, 225] et vraisemblablement d’origine cornéenne, provenant de la desquamation de la surface oculaire, sont une source d’ADNe. L’ADN extracellulaire, grâce à la liaison à la cathélicidine [226], est capable d’entrer dans des cellules et de stimuler une voie de signalisation de l’inflammation [227], par liaison au récepteur de type Toll 9 (Toll-like receptor, TLR9) à l’intérieur de la cellule et initialisation de la cascade de signalisation via la molécule adaptatrice MyD88. Il en résulte deux conséquences : i. l’initiation de la réponse par IFN de type 1 [228], et ii. la génération d’un puissant signal de recrutement des neutrophiles [229 -231]. Pour appuyer ce concept, une application topique d’un ADN synthétique bactérien imitant une lésion de l’épithélium cornéen entraîne le recrutement de neutrophiles dans les cornées de souris de type sauvage, mais non TLR9 -/- [232]. Une expression accrue de l’ARNm pour les gènes de la voie TLR9, MyD88, et IFN de type 1 a été observée dans les cellules conjonctivales exfoliées chez des patients atteints d’un ADDE sévère [114, 225] et des patients atteints du syndrome de Sjögren primaire [223], suggérant que les cellules épithéliales contribuent à la réponse inflammatoire directement et participent également au recrutement des PN. Les INF de type 1 (IFN-α/β) augmentent la maturation des cellules dendritiques et activent le système immunitaire adaptatif. Une expression accrue des ARNm pour l’IL-6 et le TNF-α a également été démontrée dans les cellules conjonctivales exfoliées. L’expression de ces cytokines inflammatoires augmente dans l’épithélium cornéen et conjonctival dans certaines formes de SSO expérimental [234, 235].
4.8.2. ADN extracellulaire issu des neutrophiles
Les neutrophiles sont des acteurs majeurs de la réponse immunitaire innée de l’hôte et constituent une première ligne de défense. Alors qu’ils sont présents en petits nombres dans la conjonctive normale [114], ils sont recrutés à la surface oculaire en profusion dans l’inflammation et sont abondants à la surface oculaire et dans les larmes de patients atteints d’un ADDE sévère [114, 225].
Une stratégie adoptée par les neutrophiles dans leur défense contre des micro-organismes est la libération du contenu cellulaire dans l’espace extracellulaire pour former des Pièges extracellulaires des neutrophiles (PEN) [236]. Ceux-ci comprennent des réseaux ou échafaudages extracellulaires contenant de la chromatine décondensée, des histones, de l’élastase des neutrophiles et des peptides antimicrobiens comme la cathélicidine, chaque élément pris individuellement pouvant être toxique pour les cellules épithéliales [237]. Les histones extracellulaires sont des médiateurs majeurs de la mort cellulaire dans le sepsis [238], les fragments de cathélicidine sont considérés comme étant responsables de l’érythème, de l’inflammation et de la télangiectasie chez les patients atteints de rosacée [239], et l’élastase des neutrophiles induit l’apoptose des cellules épithéliales [240]. Des PEN, avec tous leurs composants moléculaires, ont été observés dans des films mucoïdes à la surface oculaire dans le SSO [114, 225] (Fig.2). Il a été suggéré que leur association avec des mucines est reliée à l’action de l’élastase des neutrophiles dans le clivage des domaines extracellulaires des mucines associées aux membranes [241]. Dans d’autres études, il a été démontré que les mucines peuvent induire l’activation des neutrophiles [242].
Fig. 2. a. Coloration à H&E (hématoxyline et éosine) des cellules de la surface exfoliée. b. Une image de miscroscope en fluorescence à champ large après coloration par le DAPI du matériel d’empreinte conjonctivale révèle de rares brins d’ADNe courts (au niveau de la flèche) chez des sujets normaux et c. de nombreux brins d’ADNe longs chez des patients atteints d’un SSO (au niveau de la flèche). (extrait de Sonawane, S., et al. (2012). “Ocular surface extracellular DNA and nuclease activity imbalance: a new paradigm for inflammation in DED.” Invest Ophthalmol Vis Sci 53(13): 8253 - 8263. - avec autorisation) [225].
Dans l’œil sain, les PEN peuvent jouer un rôle physiologique dans la défense contre les agents pathogènes grâce à une action anti-microbienne et en confinant les agents pathogènes au niveau du site local de l’infection [243]. De plus, une immobilisation des granules des neutrophiles à l’intérieur des PEN peut empêcher la diffusion de protéines et de protéases potentiellement nocives à la surface oculaire. Cependant, chez les patients atteints d’un ADDE sévère, l’ADNe et les PEN sont présents au niveau de la surface oculaire en quantités excessives [225] et des données suggèrent qu’ils participent à la pathogenèse de la maladie [225]. Leurs taux élevés peuvent être expliqués de deux façons :
i. l’exposition des neutrophiles à un stress hyperosmolaire est un stimulus pour la formation de PEN, et la libération quantitative des PEN augmente de manière exponentielle avec l’augmentation de l’hyperosmolarité. Cela correspond à la situation existant dans le SSO sévère, où, pour des raisons évoquées ailleurs, des niveaux élevés d’osmolarité peuvent être atteints dans les larmes [244]. Un stress hyperosmolaire a également un effet inhibiteur sur certaines fonctions essentielles des neutrophiles comme la migration et la dégranulation. Par conséquent, dans un milieu hyperosmolaire, les mécanismes classiques de défense innée liés aux neutrophiles peuvent être compromis.
ii. Dans des conditions physiologiques, le taux d’ADNe et de PEN dans les larmes est régulé par des nucléases d’origine lacrymale, ADNase I, et lipocaline (une endonucléase avec un niveau d’activité plus faible). Les nucléases hydrolysent l’ADNe et favorisent son élimination de la surface oculaire. La concentration en ADnase I dans le liquide lacrymal est identique à celle du sérum et de la salive. Ce qui est important, c’est qu’il a été démontré que l’activité nucléase du liquide lacrymal était faible ou absente chez les patients atteints d’un ADDE [114, 225], ce qui constitue un élément supplémentaire pour l’augmentation de l’ADNe et des PEN dans les larmes dans un état de SSO, y compris le SSO lié au syndrome de Sjögren (Sjögren syndrome DED, SSDE), le SSO non lié à un syndrome de Sjögren (Non-Sjögren syndrome DE, NSDE) et dans la réaction du greffon contre l’hôte (Graft versus host disease, GVHD) [245].
Il semble donc que dans le SSO, la production de PEN est stimulée par l’hyperosmolarité lacrymale et l’élimination de l’ADNe et des PEN est altérée par le déficit en nucléases lacrymales. Les deux peuvent participer à un recrutement ultérieur de neutrophiles [225, 244]. L’utilisation d’un traitement local par l’ADNase I pour le SSO est en cours d’exploration [245].
Le sous-comité recommande que ceci soit considéré comme un domaine important de recherche dans l’avenir, en explorant son implication dans des degrés moindres de SSO et également toute interaction avec la réponse des PN dans les larmes des yeux fermés.
4.9. Homéostasie des larmes au niveau de la surface oculaire
4.9.1. L’unité fonctionnelle lacrymale (UFL)
La production de la couche aqueuse est régulée pour maintenir l’osmolarité des larmes dans des limites étroites à tout moment [246]. L’homéostasie des larmes est atteinte de manière réflexe par l’unité fonctionnelle lacrymale (UFL), qui est formée de la surface oculaire, de ses annexes sécrétoires et des nerfs qui les connectent (Fig. 3) [247]. L’innervation trigéminale des épithéliums de la surface oculaire, incluant la cornée, la conjonctive et les bords des paupières, correspond à la branche afférente de la boucle de rétroaction. L’innervation parasympathique, sécréto-motrice des annexes oculaires, notamment les glandes lacrymales (principale, palpébrale et accessoire), les glandes de Meibomius et les cellules caliciformes conjonctivales, représente la branche efférente de cette boucle. On considère également que le passage naso-lacrymal contribue à ce système réflexe [248]. Un autre arc réflexe qui sert à protéger la surface oculaire correspond à celui qui assure le clignement des paupières.
4.9.2. L’arc réflexe sécrétoire
La branche afférente de l’arc réflexe émerge du trijumeau, dont les synapses des terminaisons centrales s’opèrent avec des neurones du noyau salivaire supérieur dans le tronc cérébral, probablement situés dans la partie caudale du noyau du septième nerf crânien [77]. Chez le lapin, l’innervation sensitive de la cornée centrale est environ 10 à 20 fois supérieure à celle de la pulpe dentaire, alors que celle de la conjonctive est plus faible [249]. Cependant, la sensibilité du bord de la paupière supérieure est identique à celle de la cornée centrale [250], ce qui a des conséquences pour les symptômes de blépharite.
La branche efférente de l’arc réflexe est une voie parasympathique dont les fibres sécréto-motrices, pré-ganglionnaires, émergent du noyau salivaire supérieur. Ces fibres quittent la zone pontique par le nerf intermédiaire du septième nerf crânien et atteignent le ganglion ptérygo-palatin via le nerf du canal ptérygoïdien. À ce niveau, elles sont relayées et les fibres post-ganglionnaires atteignent la glande lacrymale par le nerf lacrymal. Une autre voie post-ganglionnaire a été décrite, atteignant la glande par le plexus nerveux rétro-orbital [251].
La nature de la transmission entre les fibres afférentes et efférentes, dans le noyau salivaire supérieur, l’implication d’interneurones et l’interaction avec d’autres entrées et voies supranucléaires, n’est pas connue, et le niveau de connectivité croisée centrale entre les entrées ipsilatérales et les sorties controlatérales n’est pas totalement élucidé. Des études actuelles n’ont pas exclu leur existence [252]. Ceci contraste avec des observations concernant la transmission vers la sécrétion lacrymale à partir de la muqueuse naso-lacrymale où une connectivité croisée a été mise en évidence [26] – une anesthésie ipsilatérale de la muqueuse nasale réduit la sécrétion lacrymale des deux côtés.
Fig. 3. Représentation de l’unité lacrymale fonctionnelle. Dans l’état de veille, le flux de la sécrétion aqueuse est modulé par des impulsions réflexes provenant de la surface oculaire et des passages nasaux qui se déplacent dans le trijumeau vers la synapse dans le noyau salivaire supérieur. (extrait de Dry Eye and Ocular Surface Disorders, Pflugfelder, Beuerman, Stern, 2004 - avec autorisation des auteurs) [1102].
4.9.3. Entrées afférentes provenant de la surface oculaire
4.9.3.1. Sécrétion lacrymale et le clignement des paupières.
Les fibres trigéminales afférentes partant de la cornée desservent une variété de modalités sensorielles qui incluent la douleur, la mécano-réception, et la température et des données détaillées sont présentées dans le rapport du sous-comité Douleur et sensation. On peut noter ici que les signaux sensoriels provenant de la surface oculaire régulent la production de larmes et la réponse du clignement des paupières et sont la source des sensations de gêne dans le SSO.
4.9.3.2. Transmission sensorielle vers la sécrétion lacrymale.
Des données suggèrent que dans les conditions ordinaires, la sécrétion lacrymale est actionnée par des impulsions sensorielles provenant des thermorécepteurs cornéens, réagissant au froid. De plus, il semble que, dans les SSO, l’assèchement de la surface, stimulant ce sous-groupe de récepteurs en réponse à une hyperosmolarité et au refroidissement de la surface, détermine l’augmentation compensatoire de la sécrétion lacrymale, l’augmentation de la fréquence du clignement des paupières et la sensation de prise de conscience de l’œil, ce qui augmente le degré de gêne. Cette réponse compensatoire à assèchement, apparaissant dans le SSO lié à un dysfonctionnement des glandes de Meibomius (DGM), dans lequel la glande lacrymale est saine, peut expliquer pourquoi certains patients atteints d’un SSO présentent un épiphora et semblent avoir un syndrome « wet eye dry » [253].
Une anesthésie locale bilatérale entraîne une réduction de la sécrétion lacrymale réflexe de deux tiers au maximum [217], fournissant une valeur qui est parfois appelée « sécrétion lacrymale basale ». Il s’agit d’un terme raisonnable à condition qu’il soit reconnu qu’il fait référence à une mesure faite dans des conditions environnementales particulières et qu’il n’exclut pas des signaux vers la sécrétion lacrymale provenant de sources non oculaires. Jordan et Baum [217] ont proposé que le débit de sécrétion lacrymale soit ajusté en réponse à des conditions environnementales et comme mentionné, la production lacrymale est à son minimum après une période prolongée de fermeture des yeux, comme une nuit de sommeil [218]. Également, comme Cross et Krupin l’ont observé chez des patients avec des yeux normaux, la sécrétion lacrymale basale mesurée après une anesthésie locale (moyenne du test de Shirmer : 12,8 mm) baisse nettement après 1 h d’anesthésie générale (à 1,2 mm), suggérant la suppression d’un signal provenant des centres nerveux centraux [254]. Heigle et al. ont conclu : « La stimulation de la glande lacrymale résulte peut-être de la somme des signaux sensoriels provenant de la stimulation ipsilatérale de la peau, de la cornée et de la muqueuse nasale, de la stimulation controlatérale des yeux et même de la stimulation centrale » [255].
Il existe d’autres signaux sensoriels vers la voie de l’écoulement, provenant de la muqueuse nasale, de la rétine et de la peau, qui résultent de la douleur et d’autres stimuli nocifs, comme un froid intense ou une lumière éblouissante), dont la nature quantitative est inconnue. Lorsqu’une stimulation unilatérale du passage nasal sur une face entraîne une augmentation du mouillage déterminé par un test de Schirmer au niveau des deux yeux anesthésiés (le réflexe naso-lacrymal), ceci ne peut pas être considéré comme une preuve d’une réponse réflexe ou de connexions croisées entre les entrées trigéminales provenant de la cavité nasale et le noyau salivaire supérieur. Cela pourrait refléter une réponse de centres supérieurs au stimulus dû à la douleur. Un larmoiement en réponse à une lésion douloureuse ou à une stimulation de la rétine par une lumière éblouissante pourrait avoir une origine identique. Un larmoiement d’origine émotionnelle est sous le contrôle de centres supérieurs [256] et il existe une influence hypothalamique sur les centres autonomes dans le tronc cérébral [257]. Dans des conditions stables, la plus grande partie du volume des larmes provient de la glande lacrymale et son osmolarité reflète donc celle de la sécrétion lacrymale, modifiée par une exposition à l’environnement quand les yeux sont ouverts. Un intervalle plus long entre deux clignements devrait entraîner une augmentation plus importante de l’osmolarité du film lacrymal pré-oculaire et du ménisque qu’un intervalle plus court.
4.9.3.3. Transmission sensorielle vers le clignement des paupières.
On estime que les clignements spontanés résultent de l’activité du « générateur de clignements » du tronc cérébral, modifiée par des signaux réflexes provenant de la surface oculaire et de signaux provenant de centres supérieurs. Les données détaillées concernant le générateur de clignements ne sont pas totalement connues, mais il pourrait se situer dans la formation réticulaire ponto-médullaire et le noyau réticulaire médullaire qui desservent le noyau facial et les noyaux du troisième nerf. La fréquence des clignements chute après une anesthésie oculaire, locale, bilatérale [258], et également après une intervention chirurgicale par LASIK [259].
4.9.3.4. Le cycle de clignement et la dynamique des larmes.
Le film lacrymal est régulièrement renouvelé par des clignements spontanés [258, 260] dont la fréquence est adaptée aux conditions environnementales et varie en fonction du comportement individuel. Les clignements jouent un rôle majeur dans la dynamique des larmes grâce à la diffusion, le mélange et la distribution des larmes, et à l’élimination des débris cellulaires et autres débris. Le cycle de clignement comprend le clignement lui-même (environ 200 à 300 ms) et l’intervalle entre les clignements, au cours duquel survient une perte d’eau par évaporation [261]. La fréquence des clignements s’exprime en clignements par minute.
4.9.3.5. La fréquence des clignements.
Des variations importantes de la fréquence des clignements ont été rapportées chez les adultes normaux, reflétant probablement la disparité entre les individus et l’influence des conditions environnementales et expérimentales. Elle est fortement influencée par l’état mental, l’activité physique, l’exposition des yeux, et l’environnement. Les facteurs environnementaux qui sont importants sont l’humidité relative, la température et la ventilation au-dessus des yeux. La fréquence des clignements est augmentée par une faible humidité, le froid et la vitesse du vent.
Dans des conditions ambiantes normales (p. ex. 22 °C avec une humidité de 40,0 %), la fréquence des clignements chez les adultes normaux est comprise entre 15 et 20 clignements par minute [261 - 263]. La fréquence des clignements augmente dans le SSO, dans lequel on pense qu’elle joue un rôle compensatoire dans le renouvellement plus fréquent du film lacrymal [264, 265]. La fréquence des clignements diminue au cours d’un certain nombre de tâches visuelles courantes nécessitant une concentration mentale, et on considère que l’augmentation de la perte par évaporation pourrait agir comme un élément déclencheur du SSO [261].
4.10. Performance optique du film lacrymal
Des études de front d’onde par aberrométrie montrent que, dans des yeux sains, la qualité optique du film lacrymal diminue régulièrement au cours de l’intervalle entre deux clignements. La période pendant laquelle cela se produit est plus courte dans le SSO, avec l’aberration minimum juste avant la rupture du film lacrymal [266].
4.11. Osmolarité des larmes
4.11.1. Introduction
L’osmolarité du film lacrymal est un facteur central dans la pathogenèse de l’ADDE et de l’EDE. L’hyperosmolarité de larmes résultant d’une diminution du flux lacrymal ou d’une rupture du film lacrymal contribue aux lésions de la surface oculaire directement, et indirectement, par une cascade d’événements inflammatoires. Cet environnement hyperosmolaire inflammatoire favorise l’apoptose des cellules épithéliales de la cornée et de la conjonctive et des cellules caliciformes qui contribue ultérieurement à l’instabilité du film lacrymal. L’inflammation induite par l’instabilité du film lacrymal et l’hyperosmolarité contribuent également à l’inflammation neurogène chronique et à l’augmentation de la gravité de la maladie [267, 268].
Chez les sujets ayant des yeux normaux, dans des conditions standard, l’osmolarité des larmes, mesurée dans des échantillons de ménisque inférieur, reste dans d’étroites limites et est remarquablement stable dans des yeux sains [269]. L’évaporation au cours de l’intervalle entre deux clignements est responsable d’un amincissement mesurable du film lacrymal, et une augmentation consécutive de l’osmolarité du film lacrymal est prévue [177]. Tomlinson a rapporté une valeur de 302 ± 9,7 mOsm/l en se basant sur des données issues de plusieurs études [270] et fait important, la variation entre les yeux droit et gauche est faible (6,9 ± 5,9 mOsm/l) [271]. La fourchette étroite des valeurs chez les individus reflète l’influence des mécanismes d’homéostasie, l’intervalle entre les clignements étant le principal élément modificateur de l’évaporation, déterminant probablement la valeur de l’osmolarité des larmes entre les deux yeux [79].
Un modèle mathématique suggère qu’il existe une légère différence d’osmolarité entre les larmes et les ménisques de sorte qu’à l’état d’équilibre, l’osmolarité du film lacrymal soit supérieure à celle des ménisques [176]. Cela peut être attribué au rapport de l’épaisseur du film lacrymal sur sa surface, par comparaison à celui des ménisques, et au mélange et au flux lacrymaux dans les ménisques dans la phase précoce de l’intervalle entre deux clignements [272]. Des considérations de modélisation suggèrent également que dans le SSO, cette différence est plus importante. Par conséquent, un échantillon de larmes prélevé au niveau du ménisque peut sous-estimer celle de larmes se trouvant à la surface de l’œil et par conséquent des tissus sous-jacents [176].
Quoique les plus hautes valeurs de l’osmolarité lacrymale du ménisque mesurée dans le SSO soient inférieures à 500 mOsM, il est probable que les taux atteints à la surface oculaire soient plus élevés, en particulier au site de rupture du film lacrymal. Begley et ses collaborateurs ont étudié la relation entre la rupture du film lacrymal et le SSO et ont suggéré que des fluctuations locales au niveau de l’épaisseur du film lacrymal entraîneraient des « points chauds » d’hyperosmolarité avec des concentrations significativement plus élevées que la valeur moyenne des larmes [273 - 275]. Liu et al. [276], ont comparé le caractère et l’intensité des symptômes associés à une rupture du film lacrymal à ceux induits par des instillations de solutions hyperosmolaires. Ces études ont indiqué un seuil de 450 mOsM/l pour l’induction des symptômes, avec une valeur de 800 à 900 mOsM/l nécessaire pour reproduire les symptômes provoqués par une rupture du film lacrymal, valeur qui est nettement supérieure à celle détectée dans le ménisque des patients atteints d’un SSO. Une modélisation mathématique récente prédit également la présence de pics importants d’osmolarité dans des régions de rupture du film lacrymal [277 - 279].
L’épaisseur du film lacrymal a été étudiée en utilisant l’auto-trempage de fluorescéine (FL), la réduction du rendement de la fluorescence et une concentration croissante apparentes à de hautes concentrations [280]. La concordance étroite entre l’imagerie FL et un modèle mathématique incorporant l’évaporation et l’osmose a prédit que l’osmolarité du film lacrymal uniformément aminci pouvait atteindre 3 000 mOsM. Les valeurs des pics d’osmolarité variaient en fonction du taux d’évaporation appliqué dans le modèle. Le modèle mathématique a simulé l’osmolarité à l’intérieur et autour des zones de rupture du film lacrymal générant une valeur de pic d’osmolarité d’environ 1 900 mOsM, proche des résultats de la modélisation de Peng et al. [279] (Fig. 4). Ces pics locaux d’hyperosmolarité dans les zones de rupture du film lacrymal sont considérés comme étant la source majeure de stress à répétition de la surface oculaire.
Fig. 4. Évolution prévue du pic d’hyperosmolarité au cours d’un intervalle plus long entre clignements basée sur des considérations de modélisation. Augmentation de l’osmolarité de surface de 300 mOsM à 545 et 850 après 10 et 20 s, respectivement, et montées en flèche jusqu’à 1 534 mOsM après un intervalle entre deux clignements de 33 s correspondant à la rupture du film lacrymal. (extrait de Peng, C. C., et al. (2014). “Evaporation-driven instability of the precorneal tear ?lm.” Advances in colloid and interface science 206: 250-264. - avec autorisation) [279].
4.11.2. Osmolarité des larmes dans la sécheresse oculaire
Les valeurs seuils de l’osmolarité des larmes qui différencient un œil sain d’un œil atteint de SSO varient dans la littérature de 308 mOsM/l à 316 mOsM/l [269, 270]. Une raison rapportée pour la variabilité des valeurs seuils de l’osmolarité dans les larmes est l’instabilité du film lacrymal, une caractéristique de la maladie. Des yeux avec une sécheresse normale, légère/modérée, et sévère ont des valeurs moyennes d’osmolarité des larmes d’environ 302 ± 8 mOsm/l, 315 ± 10 mOsm/l et 336 ± 22 mOsm/l, respectivement [281]. Actuellement, 308 mOsM/l est la valeur proposée comme seuil de sensibilité pour distinguer des yeux normaux de ceux présentant les stades précoces d’un SSO. Inversement, le seuil de 316 mOsM/l serait meilleur pour faire la différence entre un SSO léger et un SSO modéré/sévère. En plus du taux absolu d’osmolarité des larmes, la variabilité au cours du temps et, en particulier, la variabilité entre les deux yeux, peuvent être un indicateur diagnostique et semblent augmenter avec la gravité du SSO [269, 282].
4.11.3. Facteurs influençant l’osmolarité des larmes
L’osmolarité des larmes est influencée par les facteurs intrinsèques et extrinsèques suivants : i. hydratation de l’organisme, ii. caractéristiques de la couche lipidique du film lacrymal (TFLL), iii. largeur de la fente palpébrale, iv. Intervalle entre les clignements, v. stabilité du film lacrymal et, vi. conditions environnementales.
4.11.4. Hydratation de l’organisme
Les larmes au cours de l’éveil sont légèrement hypotoniques, leur tonicité augmentant au cours de la journée, à cause de l’évaporation du film lacrymal. Il existe une corrélation positive entre l’hydratation du corps entier, mesuré par l’osmolarité plasmatique, et l’osmolarité des larmes et les deux sont augmentées chez les patients atteints d’un SSO. L’osmolarité des larmes suit également l’osmolarité plasmatique chez les patients présentant une déshydratation systémique imposée [283 - 285]. Par conséquent, la mesure de l’osmolarité des larmes a été proposée comme mesure indirecte de l’osmolarité plasmatique, pouvant être utile dans la détection rapide d’une déshydratation chez les personnes âgées ou dans la médecine du sport [283].
4.11.5. La couche lipidique du film lacrymal
Le taux de perte de l’eau à partir de l’œil est influencé par la qualité et l’épaisseur de la TFLL. L’expression du meibum dans les yeux normaux entraîne un amincissement de la couche lipidique du film lacrymal [286] et une réduction de l’évaporation chez les sujets sains comme chez les patients atteints d’un SSO [287]. Quand la qualité ou l’intégrité de la TFLL est insuffisante, selon une évaluation par interférométrie, la perte par évaporation peut être augmentée ainsi que l’osmolarité des larmes [175]. On peut prédire un résultat similaire lorsque la diffusion de la TFLL est retardée par un déficit en couche aqueuse [194].
4.11.6. Largeur de la fente palpébrale
Comme cela est probable, la perte par évaporation au niveau de l’œil est influencée par la superficie du film lacrymal. Tsubota et Nakamori ont examiné l’effet de la position du regard sur le taux d’évaporation (à 40 % d’humidité et avec une fréquence de clignements de 30 par minute) et ont montré que la perte par évaporation dans les situations où le regard est dirigé vers le haut et droit devant est 3,4 et 2,5 fois supérieure aux situations où le regard est dirigé vers le bas, non seulement par œil, mais aussi par unité de superficie de la surface oculaire |288], ce qui suggère peut-être que lorsque la superficie à couvrir augmente, la TFLL est amincie.
4.11.7. Intervalle entre les clignements
Le film lacrymal est renouvelé par le clignement [258] et la fréquence des clignements s’adapte aux circonstances environnementales et sociales et au comportement individuel. L’intervalle entre les clignements, et par conséquent la fréquence des clignements, est un facteur déterminant de l’osmolarité des larmes, en s’attendant à ce que l’allongement de l’intervalle (fréquence de clignements plus faible) provoque son augmentation. La façon de cligner des paupières peut être limitée lors de la réalisation de tâches visuelles particulières de manière à influencer la stabilité des larmes et la perte par évaporation. Une baisse de la fréquence des clignements a été documentée au cours des tâches visuelles quotidiennes, comme le travail devant un écran, la lecture avec le regard dirigé vers le bas [289], la surveillance sur des moniteurs et les systèmes de jeux vidéo portables, et la réalisation d’actes chirurgicaux [290, 291]. Dans ces situations, la position du regard et la difficulté de la tâche visuelle sont des facteurs déterminants de la fréquence des clignements.
Il est difficile de prévoir sur les principes de base l’effet d’une baisse de la fréquence des clignements sur le stress dû à l’évaporation lors de la réalisation de tâches avec le regard dirigé vers le bas. La fréquence des clignements et l’espace de la fente palpébrale sont diminués, la première tendant à augmenter et le dernier à diminuer l’évaporation des larmes. De même, lorsqu’on regarde un ordinateur les yeux étant en position primaire, la tête peut s’incliner vers l’arrière, ce qui rétrécit la fente palpébrale.
4.11.8. Rupture du film lacrymal
L’importance de la stabilité du film lacrymal pour l’image rétinienne est bien connue [292], et de nombreuses approches ont été utilisées pour étudier son influence sur la fonction visuelle. La rupture du film lacrymal dans l’intervalle entre les clignements est une cause de dégradation visuelle, et ses caractéristiques et son évolution ont été étudiées en détail chez les porteurs de lentilles de contact [293]. L’effet du film lacrymal pré-cornéen sur la vue est dû aux variations de l’épaisseur du film, la rupture du film, et, dans le SSO, les irrégularités de l’épithélium exposé au niveau du site de rupture et la présence d’opacités épithéliales, diffusant la lumière.
Bien que l’acuité visuelle soit la mesure clinique standard de la fonction visuelle, elle ne rend pas compte de l’ensemble des performances visuelles et des mesures plus larges de la fonction visuelle sont utilisées, comme la sensibilité au contraste [292], la sensibilité à l’éblouissement [294], et l’indice de dispersion [295] ; il a été démontré que toutes ces mesures étaient perturbées dans le SSO [296]. Une mesure fonctionnelle de l’acuité visuelle a également été développée [297, 298].
Le temps de rupture du film lacrymal est la mesure de la stabilité du film lacrymal la plus fréquemment utilisée et il acquiert une importance sur le plan pathologique lorsqu’il chute en dessous de l’intervalle entre les clignements. Chez la plupart des individus en bonne santé, le film lacrymal est extrêmement stable et les valeurs du temps de rupture du film lacrymal (Tear break-up time, TBUT) sont largement au-dessus de l’intervalle normal entre les clignements [299]. Cependant, la rupture du film lacrymal dans l’intervalle entre les clignements peut apparaître chez certains individus en bonne santé.
La corrélation entre l’intervalle entre les clignements et le temps de rupture du film lacrymal peut être calculée sous la forme de l’indice de protection oculaire (IPO), correspondant au temps de rupture du film lacrymal divisé par l’intervalle entre les clignements [300]. Un IPO ≥ 1 indique que le temps de rupture est supérieur à l’intervalle entre les clignements et par conséquent, l’œil est protégé contre l’assèchement tout au long du cycle du clignement. Un IPO < 1 indique que la rupture se produit dans l’intervalle entre les clignements et que l’œil est exposé à un assèchement nocif. Dans les stades précoces du SSO, l’IPO est au début >1, puis se rapproche de 1 lorsque la gravité de la maladie augmente, quelque soit la cause du SSO. Enfin, lorsque la maladie progresse et que l’IPO chute en dessous de 1, l’hyperosmolarité est amplifiée localement dans l’épithélium sous-jacent à la rupture par une augmentation locale de l’évaporation. Pour un intervalle entre les clignements donné, plus l’IPO est petit, plus la soumission à une hyperosmolarité causée par l’évaporation à la surface oculaire est importante. Dans les zones situées en dehors de la rupture, l’osmolarité est également augmentée, par diffusion et mélange des larmes, mais à un degré plus faible.
Il est évident que la mesure de l’osmolarité des larmes dans les échantillons prélevés au niveau du ménisque sous-estime le niveau de stress hyperosmolaire appliqué à la surface oculaire dans la sécheresse oculaire chez un patient, et le sous-comité a identifié la nécessité de développer des techniques pour mesurer l’osmolarité au niveau tissulaire. Quelques résultats positifs ont été rapportés chez la souris, en mesurant les taux de cations à la surface par une technique d’imagerie évaluant le rapport de fluorescence [301] et des essais ont été réalisés en situation clinique, de mesure de la conductivité dans les larmes [302] et dans les tissus [303], mais actuellement aucun outil clinique n’est disponible.
Une instabilité locale du film lacrymal, due à une perte de la mouillabilité de la surface oculaire, comme dans la xérophtalmie et l’utilisation chronique locale de conservateurs, peut être un point de départ indépendant d’une hypersomolarité des larmes et de SSO, agissant par le mécanisme décrit ci-dessus. Le SSO correspondant était anciennement appelé forme « extrinsèque » d’EDE, mais EDE liée à la surface oculaire est un meilleur terme.
4.11.9. Effet du milieu ambiant
Certaines conditions environnementales augmentent la perte par évaporation et sont des facteurs de risque pour le SSO. L’évaporation est augmentée dans des conditions de faible humidité et de ventilation accrue au-dessus de la surface de l’œil [261, 304, 305]. De telles conditions peuvent être associées et peuvent survenir dans des situations naturelles dans le milieu extérieur. L’effet de l’environnement sur l’évaporation est la raison pour laquelle on donne des lunettes de protection ou des lunettes conservant l’humidité dans la prévention ou le traitement des états de SSO. Il a été démontré qu’une exposition à un faible taux d’humidité environnementale pendant seulement 90 min augmente la fréquence des clignements, la gêne oculaire et la présence de cytokines et de métalloprotéinases matricielles (MMP) dans les larmes [264, 306].
4.12. Rupture de la barrière épithéliale cornéenne
4.12.1. Métalloprotéinases matricielles et EMMPRIN
La rupture de la barrière épithéliale à la surface oculaire est un élément caractéristique du SSO. L’exposition de l’épithélium cornéen à une osmolarité accrue favorise l’inflammation, une différenciation anormale, la mort cellulaire programmée (p. ex. l’apoptose) et une accélération de la desquamation [307], avec une activation initiale des voies de signalisation des protéines-kinases activées par des agents mitogènes (Mitogen activated protein kinase, MAPK) et du facteur nucléaire KB (NFkB), induit par le stress [308, 309]. Ces voies déclenchent une cascade d’événements, notamment l’activation de la transcription des gènes codant pour les métalloprotéinases matricielles inflammatoires (en particulier MMP-9) et les facteurs proapoptotiques [310 - 312].
Les métalloprotéinases matricielles (MMP) sont des enzymes protéolytiques impliquées dans la cicatrisation des plaies et l’inflammation, qui jouent un rôle dans la pathogenèse du SSO en perturbant les jonctions épithéliales serrées intercellulaires, aboutissant à la rupture de la barrière épithéliale. L’expression et la production des MMP-1, -3, -9 et -13 par les cellules épithéliales de la cornée chez l’homme sont corrélées positivement à une osmolarité croissante [310 - 312], agissant, au moins en partie, par la voie de la c-Jun N-terminal kinase (JNK) [308]. Cette activité est inhibée par la doxycycline [313]. Parmi ces protéases, la MMP-9 est considérée comme ayant un rôle crucial dans la réponse au stress hyperosmolaire [311, 314]. L’occludine, un composant de la jonction serrée, est un substrat connu de cette protéase et, dans un modèle murine de SSO, des taux élevés de MMP-9 dans les larmes ont été associés à une perte de la fonction barrière de l’épithélium et de la régularité de l’épithélium de surface [314, 315]. Des taux élevés de MMP-9 ont également été observés dans le liquide lacrymal de patients atteints d’un SSO, le taux de MMP-9 dans les larmes étant corrélé avec la gravité du SSO. Par conséquent, son dosage a été proposé comme marqueur biologique d’activité de la maladie [316 - 318]. Il est cohérent que des souris avec invalidation (KO) du gène de la MMP-9 exposées à un stress par dessiccation soient plus résistantes aux altérations de la barrière épithéliale cornéenne que les animaux de type sauvage [315].
La molécule appelée inducteur de métalloprotéinase matricielle extracellulaire (Extracellular matrix metalloproteinase inducer, EMMPRIN ; connu aussi sous le terme CD+147) appariée à la membrane, est un inducteur de l’expression des MMP qui participe à la pathogenèse du SSO par l’intermédiaire du clivage de l’occludine médié par les MMP [314]. La molécule est également impliquée dans la pathogenèse de l’ulcération de la cornée, la fonte et le remodelage du stroma [314, 319]. L’expression d’EMMPRIN est augmentée à la surface oculaire chez les patients atteints d’un SSO et est corrélée avec les taux de MMP-9 dans les larmes et les cultures de cellules épithéliales cornéennes [314]. Une augmentation de l’osmolarité ou l’ajout d’une molécule EMMPRIN recombinante dans le milieu de culture conditionné des cellules épithéliales cornéennes a été responsable d’une production accrue d’EMMPRIN et de MMP-9 et a entraîné la rupture des jonctions épithéliales par l’intermédiaire du clivage de l’occludine. Inversement, une inhibition sélective de l’EMMPRIN par des pARNi (petit ARN interférent) dans ce système provoque l’inhibition de l’induction de la MMP-9 ainsi que de la rupture de la barrière épithéliale. En outre, une relation inverse entre la distribution de l’occludine et l’EMMPRIN sous forme d’une fonction de différenciation et de stratification des cellules épithéliales, en culture et dans l’épithélium cornéen stratifié in vivo, indique que cette molécule possède une fonction physiologique dans l’homéostasie de la barrière cellulaire épithéliale. Curieusement, il a été démontré que des larmes artificielles sans conservateur diminuaient l’expression d’EMMPRIN à la surface cellulaire chez les patients atteints d’un SSO, et l’ajout de ciclosporine dans un milieu de culture conditionné de cellules épithéliales, inhibait de manière sélective l’expression d’EMMPRIN à la surface cellulaire, dans un modèle in vitro de toxicité des conservateurs sur la surface oculaire [315, 320].
La galectine-3 est nécessaire pour maintenir la fonction barrière du glycocalyx épithélial [321]. Ses taux sont augmentés dans les larmes des patients atteints d’un SSO, et sont associés à des taux élevés de MMP-9 [155]. Dans un système de cellules épithéliales cornéennes in vitro, on considère que la rupture des liaisons intercellulaires et la redistribution de l’occludine induites par la galectine-3 endogène impliquent l’induction de la MMP-9, un processus dépendant de l’agrégation et de l’interaction de la galectine-3 avec l’EMMPRIN sur la surface cellulaire [321].
4.13. Manifestations de frottement à la surface de l’œil
On considère que le frottement entre les paupières et le globe oculaire lorsqu’ils bougent les uns par rapport aux autres au cours du clignement et des mouvements des yeux est la cause des symptômes dans le SSO et ses sources ont été étudiées par Pult [322] Les symptômes de frottement n’apparaîtront qu’aux moments de ce mouvement relatif entre les paupières et le globe oculaire.
Quand deux surfaces sont en mouvement relatif, le degré de frottement entre elles dépend de la nature des surfaces, de la vitesse du mouvement, de la charge appliquée et de la présence d’une lubrification. Quand les surfaces sont séparées par une couche liquidienne, la lubrification est appelée hydrodynamique, alors que quand elles sont en contact direct, le terme utilisé est lubrification limite [101, 323 - 325] Un état intermédiaire, mixte existe également [326]. Une lubrification appropriée peut diminuer le degré de lésions ou d’abrasion engendrée par les forces de frottement.
4.13.1. Lubrification limite
La lubrification limite s’applique généralement quand le mouvement relatif entre des surfaces apposées est lent, qui, dans le cas de la surface oculaire, dure pendant l’intervalle entre deux clignements quand les yeux sont stationnaires, ou sont dirigés vers des objets bougeant lentement. Elle apparaît probablement aussi au début, à la fin et au point de retour du cycle de clignement [325]. À ce moment, les glycocalyx de l’épithélium du tarse et du globe apposés sont en contact, avec une quantité variable d’interventions de phases mucino-aqueuses. Dans ces circonstances, les exodomaines de la mucine à liaison croisée du glycocalyx sain agissent comme des brosses polymères hydrophiles, qui abaissent nettement le coefficient de frottement entre les surfaces apposées de la paupière et du globe et réduisent au minimum les lésions de frottement [327, 328].
4.13.1.1. Lubricine
La lubricine, ou protéoglycane 4, est une glycoprotéine amphiphile exprimée par les cellules synoviales et les cellules des cartilages des articulations, ainsi que dans les viscères principaux et dans les muscles, les tendons, les os, les yeux et le cerveau [82]. Dans les articulations, par coopération avec l’acide hyaluronique, elle agit comme un lubrifiant limite efficace, réduisant les frottements entre les surfaces apposées de l’articulation [82, 329 - 331]. Dans d’autres tissus, elle peut accomplir d’autres fonctions physiologiques impliquant une prolifération et un ancrage des cellules et une liaison à une matrice.
Dans l’œil, la lubricine est exprimée par les cellules du réseau trabéculaire et par l’épithélium de la cornée et de la conjonctive. L’ARN messager de la lubricine est également présent dans les glandes lacrymales et de Meibomius [82, 330]. Des études en laboratoire suggèrent que la lubricine peut agir comme un lubrifiant limite entre la surface apposée de la cornée et la zone de frottement de la paupière [82]. L’absence de lubricine chez les souris avec invalidation du gène PRG4 est associée à une augmentation significative de la coloration de la cornée par la fluorescéine. Une lubricine recombinante a été synthétisée avec succès [332] et a récemment été testée dans un essai clinique dans le traitement du SSO [333].
4.13.2. Lubrification hydrodynamique
La lubrification hydrodynamique s’applique dans des conditions de vitesse relative élevée dans lesquelles une couche liquidienne sépare les surfaces apposées. Pour le tarse et le globe oculaire, ce phénomène survient au cours du clignement et au cours de saccades. Pendant la phase d’abaissement de la paupière au cours du clignement, la paupière supérieure bouge principalement verticalement, mais aussi légèrement en direction du nez, sur l’ensemble du globe exposé avec une vitesse moyenne de 17 à 28 cm s-1 et une vitesse maximale d’environ 40 cm s-1 [322, 334]. La paupière inférieure bouge en direction du nez, d’environ 4,5 ± 0,9 mm et légèrement vers le haut. La largeur de la fente palpébrale est également réduite [332]. Au cours des saccades, le mouvement se situe entre le tarse et les surfaces non exposées du globe oculaire. Au cours d’un regard vertical, le mouvement relatif est plus limité entre la paupière supérieure et le globe oculaire.
La corrélation entre les frottements et la vitesse, la charge et la viscosité, est décrite par la courbe de Stribeck [200, 335, 336]. Cette corrélation empirique était à l’origine définie pour des paliers d’essieu en acier utilisant une lubrification huileuse, avec le coefficient de frottement sur l’axe des y et le nombre de Hersey (viscosité*vitesse de glissement)/pression normale) sur l’axe des x. De nombreuses surfaces biologiques sont des matériaux mous, complexes, hydratés hétérogènes (comme la cornée et le tissu palpébral) et par conséquent peuvent ne pas suivre un comportement classique de Stribeck [337], cependant la courbe peut quand même fournir un cadre pour la discussion et l’interprétation.
D’après la courbe de Stribeck, lorsque le volume lacrymal est suffisant, les frottements au cours du clignement dépendent alors du rythme du mouvement relatif des surfaces apposées et de la viscosité des larmes. Étant donné que S = (v?η)/t où S = friction cisaillement, v est la vitesse de la paupière supérieure au cours du clignement, η est la viscosité des larmes et t est l’épaisseur de la couche de larmes entre les surfaces apposées.
L’équation ci-dessus suggère que, pour une viscosité de larmes donnée, plus le film lacrymal est épais, plus les frottements seront faibles. Pour un fluide newtonien dont la viscosité est indépendante de la vitesse de cisaillement, le frottement hydrodynamique augmente avec une viscosité croissante. Ceci peut être important pour les événements dans le SSO (voir ci-dessous), mais les larmes normales se comportent comme un fluide non-newtonien [338 - 340] dont la viscosité diminue avec l’augmentation de la vitesse de cisaillement (c.-à-d. sa fluidification par cisaillement), donc cette réflexion ne s’applique pas. Par conséquent, d’après cette corrélation, en admettant que la courbe de Stribeck s’applique classiquement aux matériaux rigides non poreux, avec des frottements au cours du clignement/saccades dépendant de la vitesse du mouvement relatif et de la viscosité des larmes, lorsque le volume de larmes est suffisant, on peut supposer que le coefficient de frottement entre la paupière et le globe oculaire est bas. Il est suggéré qu’il existe une transition rapide d’une lubrification limite (ou « brush-to-brush »), vers une lubrification hydrodynamique avec une vitesse croissante au cours du clignement [322]. Le profil du bord de la paupière peut être également important dans la transition de la lubrification limite vers la lubrification hydrodynamique [322].
Le frottement est fortement augmenté dans les états de SSO à cause de l’insuffisance de lubrification [341], avec une perte de gel de mucine et de glycocalyx ou, dans l’ADDE, de volume liquidien. Ceci peut être responsable de lésions au niveau d’un site spécifique comme dans l’épithéliopathie de la conjonctive palpébrale (lid wiper epitheliopathy, LWE) [342], les plis conjonctivaux parallèles au bord palpébral (Lid-parallel conjunctival folds, LIPCOF) [343], et la kératoconjonctivite limbique supérieure (KCLS).
4.13.3. Forces de frottement au niveau de la région de frottement de la paupière
La région de frottement de la paupière était à l’origine décrite comme la portion de la paupière supérieure qui venait en contact étroit avec le globe oculaire et qui le nettoyait au cours du clignement [342, 344]. Ce rôle avait été antérieurement établi par Parsons [345] et par Ehlers [323], en se basant sur l’identification d’un épithélium « squameux stratifié » à cet endroit. Désormais, il est admis qu’il s’agit d’une caractéristique à la fois de la paupière supérieure et inférieure [346].
La zone de frottement de la paupière supérieure est formée d’une bande surélevée d’épithélium conjonctival marginal, de 100 µm d’épaisseur initiale, de largeur variable comprise entre 0,3 à 1,5 mm et s’étendant sur toute la longueur du bord de la paupière au niveau du muscle de Riolan. Selon Knopp, elle est composée d’un épithélium pavimenteux stratifié [40], qui est étroitement appliqué sur le globe oculaire au cours du clignement [326, 347] et constitue probablement la zone de contact la plus proche entre la paupière supérieure, et vraisemblablement, inférieure, et le globe. Dans la paupière supérieure, on pense que la muqueuse tarsale située à côté de cette zone, séparée du globe par une couche mucino-aqueuse d’épaisseur inconnue (à l’intérieur de « l’espace de Kessing ») [36, 97] est appliquée de façon plus lâche. La présence de cellules caliciformes et de cryptes de cellules caliciformes dans l’épithélium de la zone de frottement de la paupière [40, 101] est supposée apporter un système local, de lubrification par des mucines à ce point de premier contact, important au cours du clignement et, dans une moindre mesure, au cours des mouvements oculaires où les forces appliquées sont plus faibles.
4.13.4. Les conséquences des forces de cisaillement à la surface oculaire
Selon une estimation prudente, en considérant une fréquence de clignement de 12 fois par minute pendant une journée de 16 h, un individu clignerait 11 000 fois au cours d’une journée et, en supposant une fente palpébrale de 10 mm de hauteur, la zone de frottement de la paupière aurait parcouru une distance d’au moins 100 m au-dessus de la surface de la cornée [101]. Malgré la présence d’un système de lubrification de haute qualité, ce phénomène est une source de stress par cisaillement à la surface oculaire. On suppose qu’il joue un rôle dans la desquamation de l’épithélium, dans la coloration ponctuée de l’épithélium observée à la surface oculaire dans l’œil normal, et dans le renforcement de la coloration ponctuée de l’épithélium dans le SSO. De plus, comme indiqué, il concourt à d’autres signes cliniques du SSO comme l’épithéliopathie de la conjonctive palpébrale, les LIPCOF et la KCLS, chacune de ces pathologies pouvant survenir, dans une moindre mesure, en l’absence de SSO.
4.14. Desquamation épithéliale
Le scénario suivant, se référant à la cornée, peut être proposé pour la desquamation des cellules épithéliales. On suppose que le processus est identique pour la conjonctive [348]. Les cellules épithéliales sont issues de la division des cellules souches au niveau du limbe cornéen et elles se multiplient par division de cellules amplificatrices transitoires, à la périphérie [349]. Les cellules nouvellement formées subissent une différenciation terminale lors de leur migration centripète vers la surface et après une période de résidence, elles subissent un processus qui aboutit à leur desquamation, qui peut être précédée par une apoptose [350]. La desquamation épithéliale implique la désolidarisation des cellules de la couche 1 à partir des cellules voisines avec une perte des jonctions, dont les jonctions serrées et les jonctions d’ancrage, et la dissolution du glycocalyx apical. À un certain moment, l’adhésion aux cellules environnantes étant perdue, la cellule vouée à la desquamation est facilement délogée par des forces de frottement. Elle est remplacée par une cellule plus jeune, déjà équipée d’un glycocalyx arrivé à maturité, qui est rapidement intégrée aux cellules avoisinantes par formation de jonctions serrées, restaurant ainsi l’intégrité fonctionnelle de la surface. C’est le processus qui explique, de la manière la plus plausible, l’apparition rare de coloration ponctuée de l’épithélium dans l’œil normal.
4.14.1. Coloration ponctuée physiologique de l’épithélium
Le sujet de la coloration ponctuée de l’épithélium a été récemment examiné [348]. Un faible taux de coloration ponctuée de l’épithélium est un résultat régulièrement observé sur la cornée et la conjonctive normales après une instillation de colorants comme la fluorescéine, le vert de lissamine et le rose Bengale et peut être considéré comme un phénomène physiologique. Sur la base des rapports trouvés dans la littérature, ce phénomène survient à une fréquence de 4 à 78 % [351], variant en fonction des méthodes d’évaluation, en particulier en fonction du volume et de la concentration de colorant instillé et de la période d’observation. Le nombre de points de coloration augmente au cours du temps. La coloration ponctuée de l’épithélium sur la cornée et la conjonctive, avec une caractéristique horizontale, un motif inter-palpébral, est un élément diagnostique du SSO.
Chez les sujets normaux, un certain pourcentage de cornées présente un faible taux de coloration ponctuée immédiatement après l’instillation de la fluorescéine [351 - 356]. Un grade de coloration à la fluorescéine « cliniquement significatif » a été rapporté chez environ 12 % des porteurs de lentilles de contact [357 - 359], mais le chiffre augmente si on ignore le terme « cliniquement significatif » - p. ex. il passe de 37 % à 58 %, dans l’étude de Korb [353]. De la même façon, dans une étude réalisée chez des sujets normaux (âge médian : 22 ans ; fourchette : 18 à 50 ans) après une instillation de fluorescéine (Fluoret®), 79 % des sujets présentaient un certain taux de coloration de la cornée. Un nombre moins important de données est disponible pour la conjonctive.
Norn a rapporté la fréquence de coloration ponctuée de l’épithélium dans des cornées normales, avec une lecture réalisée 1 à 2 min après l’instillation de 10 µl de fluorescéine à 0,125 %. Une coloration ponctuée était présente chez 4 % des sujets âgés de moins de 40 ans, taux augmentant à 20 % après 50 ans, avec ensuite stabilisation de la fréquence. La fréquence moyenne pour le groupe global (n = 411 cornées) était de 17 % [360]. De la même façon, le nombre de points par cornée augmentait avec l’âge, bien que chez la plupart des sujets, le nombre de points par cornée était faible - seul 1 % des sujets présentant plus de 100 points par cornée, comparé à 35 % avec plus de 1 000 points de colorant chez les patients atteints d’un SSO (Tableau 4).
Globalement, la prévalence de la coloration et la fréquence des points augmentent avec la concentration du colorant [360], avec le laps de temps suivant l’instillation des gouttes (Korb et Korb 1970) et avec l’âge des sujets [360, 361]. Caffery et Josephson ont montré que le profil régional de coloration de la cornée était propre au sujet, identique dans les deux yeux, et fait important, qu’il variait d’un jour à l’autre [356], ce qui a été confirmé par Schwallie et al. [362] Ils ont conclu que la variation pouvait être liée au renouvellement naturel de l’épithélium.
L’apparition physiologique de la coloration de la cornée et de la conjonctive suggère que dans des essais cliniques, par exemple des essais de traitement pour le SSO, « zéro coloration » au niveau de la cornée n’est pas un critère raisonnable pour définir la récupération d’une cornée totalement saine. La coloration de l’épithélium normal cornéen dépendant du temps et des concentrations instillées, souligne également la nécessité de standardiser les techniques habituelles de coloration pour évaluer les lésions de la surface oculaire.
4.14.2. Mécanisme de la coloration ponctuée de l’épithélium dans les yeux normaux et dans les yeux secs
Le mécanisme qui définit la coloration ponctuée de l’épithélium a été controversé pendant plus d’un demi-siècle et a été traité dans plusieurs revues récentes [79]. Il semble qu’il n’existe pas de preuve directe que les points de colorant représentent des amas de colorant situés dans les espaces laissés par les cellules desquamées, donc le terme d’érosion épithéliale ponctuée n’est pas approprié [363 - 365]. Au contraire, il semble que chaque point de colorant représente l’absorption du colorant dans une cellule épithéliale de la surface.
4.14.3. Coloration de l’œil normal
Des cellules épithéliales sont desquamées chaque jour de la surface oculaire et environ 75 % des cellules recueillies sont d’origine cornéenne [366]. Les cellules sont desquamées le jour, le nombre de cellules desquamées étant le plus élevé le matin et en dernière partie de la journée [367]. Environ 23 % sont des cellules fantômes, sans noyau, considérées comme étant au dernier stade de différenciation cellulaire [368, 369]. Cela est conforme à une étude antérieure montrant la présence à la fois de cellules épithéliales viables (calcéine-positives uniquement) et de cellules non viables (éthidium-positives uniquement), ainsi que d’un type de cellule intermédiaire qui est coloré par la calcéine et l’éthidium [367].
La majeure partie des cellules épithéliales de la couche 1 n’absorbent pas de colorant, alors que les cellules épithéliales desquamées, piégées dans le filet de mucus au niveau du fornix, sont colorées par le rose Bengale [203], tout comme les cellules épithéliales cornéennes humaines immatures du limbe mises en culture [370, 371]. De la même façon, des cellules épithéliales cornéennes de lapin mises en culture absorbent avidement la fluorescéine [372, 373]. Argueso et al. ont résolu ce problème en démontrant que la suppression de l’entrée du rose Bengale dans les cellules épithéliales de surface dans l’œil intact, dépend de la présence d’un glycocalyx mature exprimant les mucines MUC1 et MUC16, réticulées par la galectine-3 [128, 134, 148]. Le glycocalyx mature forme une barrière empêchant l’entrée du colorant à travers la membrane des cellules épithéliales de la couche 1 alors que l’entrée dans l’espace paracellulaire est limitée par les jonctions serrées, intercellulaires. Bandamwar et al. [350, 374] ont présenté des preuves indiquant que les cellules colorées sont celles qui subissent une apoptose lors de la préparation de leur desquamation. De telles cellules possèdent une couche de glycocalyx défectueuse, qui est perméable aux colorants pour usage clinique. Une fois desquamées, toutes les cellules épithéliales sont revêtues de façon partielle par le glycocalyx et donc colorées facilement.
L’hypothèse qui est avancée est que la perméabilité d’une cellule qui est en cours de préparation pour la desquamation, augmente au cours du temps, à cause des modifications chimiques et structurales de son glycocalyx, si bien que ces cellules qui sont sur le point d’être desquamées, absorbent le colorant presque immédiatement alors que celles qui sont à un stade plus précoce de la préparation, absorbent le colorant plus lentement. Il semblerait que ce soit la base de l’effet de la concentration du colorant ou de la période d’observation sur la fréquence des points de coloration physiologique.
5. La pathologie du syndrome sec oculaire reviens
Ces remarques préliminaires sont destinées à fournir des armes au lecteur pour qu’il comprenne les événements responsables des différentes formes de SSO.
5.1. Introduction
Le rapport DEWS de la TFOS [1] a confirmé que l’hyperosmolarité des larmes, ainsi que l’instabilité du film lacrymal, étaient les éléments moteurs essentiels du SSO. Cela permet de définir deux sous-types majeurs, l’EDE, dans lequel l’hyperosmolarité des larmes est le résultat d’une évaporation excessive du film lacrymal en présence d’une fonction lacrymale normale et l’ADDE, dans lequel l’hyperosmolarité est due à une diminution de la sécrétion lacrymale en présence d’un taux normal d’évaporation des larmes (Tableau 5). Le déficit en lipides du film lacrymal qui accompagne le DGM est invoqué comme étant la cause typique de l’EDE et la réduction de la sécrétion lacrymale due à une lésion des glandes lacrymales dans le SSO lié à l’âge fournit un exemple typique d’ADDE. Il a été admis que ces sous-types de SSO pouvaient coexister et c’est le cas dans le syndrome de Sjögren dans lequel le déficit en larmes coexiste fréquemment avec un DGM [375, 376, 1201].
Pourcentage de cornées normales présentant un nombre donné de points de coloration microponctuée par cornée après une instillation de 10 ml de fluorescéine à 0,125 % ou à 1,0 % (en combinaison avec du rose Bengale à 1 %) (n = 411, incluant des paires d’yeux). La lecture de la coloration a été réalisée plus de 1 à 2 min après l’instillation des colorants (données extraites des références 348, 360).
Dans toutes les formes de conjonctivite cicatricielle, un SSO peut également être secondaire à un déficit en larmes, un déficit en lipides lacrymaux et à une perte de la mouillabilité de la surface oculaire.
D’autres formes de SSO hybride peuvent également être envisagées, dans lesquelles une maladie organique d’un type peut être associée à une forme fonctionnelle de SSO d’un autre type [207]. Par exemple dans l’EDE sévère, une perte de la sensibilité cornéenne pourrait éliminer l’action compensatrice de sécrétion lacrymale et induire un déficit aqueux fonctionnel, secondaire. Ou dans l’ADDE, une diminution sévère de l’épaisseur du film lacrymal pourrait perturber la diffusion de la TFLL et déclencher une EDE fonctionnelle, secondaire. Autre fait important, on peut constater que, dans toute forme de SSO, lorsque la rupture du film lacrymal survient dans l’intervalle entre les clignements, un autre élément d’évaporation s’ajoute à la sécheresse oculaire, indépendamment de la cause initiale. Une conséquence de ce phénomène est qu’une sécheresse oculaire qui est provoquée par un déficit en larmes se transforme au cours de son évolution en ADDE + EDE. Il s’ensuit que, lorsque des comparaisons de taux d’évaporation des larmes sont faites entre des formes de SSO classiquement définies comme étant des ADDE et EDE, l’IPO doit être pris en compte. Ceci a également des implications dans le traitement et dans la sélection et l’analyse des sous-groupes dans les essais cliniques. Ce sous-comité recommande que les termes EDE et ADDE soient retenus pour décrire le point de départ d’une sécheresse oculaire, mais il faut noter que, avec l’évolution, toute forme de SSO peut revêtir d’autres caractéristiques liées à l’évaporation.
Il faut garder à l’esprit que, à cet égard, toutes les formes de SSO sont liées à l’évaporation, puisque sans évaporation, l’hyperosmolarité du film lacrymal ne peut apparaître. Par conséquent, l’environnement et le comportement personnel sont des éléments contribuant à l’hyperosmolarité de la surface oculaire, notamment des facteurs externes comme l’humidité ambiante, la température et la vitesse du vent, et des facteurs personnels tels que la fréquence des clignements et la taille de la fente palpébrale, la position du regard et l’influence des traitements systémiques sur la sécrétion des larmes. Le sous-comité a abordé la question du terme « sécheresse oculaire liée à une hyperévaporation » qui serait une meilleure façon pour indiquer le rôle d’une évaporation accrue dans le SSO.
Une contribution majeure du rapport DEWS de la TFOS [1] a été l’affirmation que chaque type de sécheresse oculaire, même amorcé, suit une voie commune irrévocable dans laquelle l’hyperosmolarité des larmes et une chaîne d’événements inflammatoires créent un cercle vicieux qui perpétue l’état de SSO [377]. Selon cette approche, pour n’importe quelle étiologie, il existera un ou plusieurs points d’entrée dans le cercle vicieux. Le concept de cercle vicieux est illustré dans la (Fig. 5) et est développé dans le texte qui suit.
Fig. 5. Le cercle vicieux du syndrome sec oculaire. Le mécanisme fondamental du SSO est l’hyperosmolarité lacrymale, qui est le label de la maladie. Elle endommage la surface oculaire à la fois directement en provoquant une inflammation. Le cycle des événements est présenté au centre de la ?gure. Deux formes de SSO sont reconnues, l’ADDE et l’EDE. Dans l’ADDE, l’hyperosmolarité des larmes résulte de la diminution de la sécrétion lacrymale, dans des conditions d’évaporation normales de l’œil. Dans l’EDE, l’hyperosmolarité des larmes est due à l’évaporation excessive à partir du film lacrymal exposé en présence de glandes lacrymales fonctionnant normalement. Puisque l’osmolarité des larmes dépend de l’évaporation des larmes dans l’ADDE comme dans l’EDE, une hyperosmolarité des larmes apparaît à la suite de l’évaporation depuis la surface oculaire et de ce point de vue, toutes les formes de SSO sont évaporatives. L’EDE est un état avec une hyper-évaporation. Dans le SSO, l’hyperosmolarité lacrymale est considérée comme le déclencheur d’une cascade d’événements de transmission de signaux au sein des cellules épithéliales de surface, ce qui conduit à la libération de médiateurs inflammatoires et de protéases. Ces médiateurs, associés à l’hyperosmolarité lacrymale elle-même, semblent provoquer la perte des cellules caliciformes et des cellules épithéliales et entraîner des lésions du glycocalyx épithélial. Des médiateurs inflammatoires provenant des lymphocytes T activés et recrutés au niveau de la surface oculaire, renforcent les lésions. Le résultat net est l’épithéliopathie ponctuée caractéristique du SSO et une instabilité du film lacrymal qui conduit, à un certain moment, à une rupture précoce de celui-ci. Cette rupture exacerbe et amplifie l’hyperosmolarité lacrymale et complète les événements du cercle vicieux qui conduisent aux lésions de la surface oculaire. Enfin, ces phénomènes semblent être à l’origine de l’auto-entretien de la maladie. L’instabilité du film lacrymal peut apparaître sans survenue préalable d’une hyperosmolarité lacrymale, à cause de maladies qui affectent la surface oculaire, notamment la xérophtalmie, l’allergie oculaire, l’utilisation locale de conservateurs et le port de lentilles de contact. Dans ce cas, une rupture précoce du film lacrymal (Indice de protection oculaire < 1) est la source principale de l’hyperosmolarité du film lacrymal apparaissant, au début, localement au niveau du site de rupture puis augmentant en intensité, pouvant être détectée à un certain moment dans des échantillons des larmes du ménisque. Ceci représente une forme de SSO liée à la surface oculaire de l’EDE. Dans l’EDE lié à un DGM, l’hyperosmolarité des larmes résulte d’une déficience de la couche lipidique du film lacrymal. Dans l’ADDE, l’apparition d’une rupture précoce au cours de l’évolution de la maladie peut ajouter une cause d’évaporation secondaire au SSO. Il existe différentes causes d’ADDE. L’ADDE peut résulter du blocage du signal sensoriel vers la glande lacrymale qui est essentiel pour maintenir l’homéostasie osmolaire. Une anesthésie locale bilatérale peut provoquer à la fois une diminution de la sécrétion des larmes et de la fréquence des clignements. Une sécheresse oculaire due à un blocage réflexe peut être provoqué par un abus chronique d’anesthésiques locaux, des lésions du trijumeau et une chirurgie réfractive, dont la chirurgie LASIK. L’apport des sécrétions aqueuses jusqu’au sac lacrymal peut également être limité en raison d’une obstruction des canaux lacrymaux, qui peut survenir dans n’importe quelle forme de maladie cicatricielle de la conjonctive, telle qu’un trachome, un érythème polymorphe, une réaction du greffon contre l’hôte ou des brûlures d’origine chimique. De nombreux médicaments à usage systémique tels que les antihistaminiques, les bêtabloquants, les antispasmodiques, les diurétiques et certains psychotropes, peuvent entraîner une diminution de la sécrétion lacrymale et constituent des facteurs de risque pour le SSO. Le taux de sécrétion de larmes baisse en fin de vie. La pilocarpine et le timolol, des médicaments anti-glaucome, ont également des effets directs sur les cellules épithéliales des glandes de Meibomius humaines qui peuvent influencer la morphologie, la survie et/ou la capacité de prolifération de celles-ci et peuvent induire un DGM [61, 1103]. Dans le monde occidental, la cause la plus fréquente d’ADDE est une infiltration inflammatoire des glandes lacrymales, que l’on rencontre le plus dans des maladies auto-immunes comme le SSO lié au syndrome de Sjögren (SSDE) et, avec une intensité moindre dans le SSO non lié au syndrome de Sjögren (NSDE). L’inflammation provoque à la fois un dysfonctionnement des cellules épithéliales acineuses et canalaires et/ou une destruction et un blocage neurosécrétoire potentiellement réversibles. Les anticorps circulants anti-récepteurs muscariniques, M3, peuvent également provoquer un blocage du récepteur. L’inflammation est favorisée par des taux faibles d’androgènes tissulaires. Une lésion épithéliale et un glycocalyx déficient, une perte de volume lacrymal et des mucines des cellules caliciformes, conduisent à une augmentation des lésions par frottement et des symptômes en lien avec les frottements. L’hyperosmolarité des larmes et les lésions épithéliales dues au SSO stimulent les terminaisons nerveuses cornéennes, provoquant des symptômes de gêne, une augmentation de la fréquence des clignements et potentiellement, une augmentation réflexe, compensatoire, de la sécrétion des larmes. Cette sécrétion compensatoire est plus probable dans l’EDE, dans lequel la fonction des glandes lacrymales est potentiellement normale. Adapté de Bron, De?nition of dry eye disease dans Chan 2015 - Springer [79]
5.2. Le cercle vicieux de la sécheresse oculaire
Dans le modèle le plus simple de SSO, avec comme point de départ une hyperosmolarité des larmes, le processus pathologique se propage par une chaîne d’événements qui entraîne des lésions de la surface oculaire (Fig. 5). Initialement, cette situation déclenche des symptômes et des réponses compensatoires, mais elle génère également des réponses inflammatoires qui finalement aboutissent à des lésions chroniques de la surface oculaire et à une maladie auto-entretenue [377].
Cela peut être résumé de la façon suivante :
Comme indiqué précédemment, une hyperosmolarité lacrymale stimule une cascade d’événements dans les cellules épithéliales de la surface oculaire, impliquant des MAP kinases et les voies de signalisation NFkB [311] et la production de cytokines inflammatoires (interleukine-1 [IL-1α ; IL-1β] ; facteur de nécrose tumorale-α[TNF-α]) et protéases, comme la MMP-9 [378]. Celles-ci activent et recrutent des cellules inflammatoires à la surface oculaire qui deviennent une source supplémentaire de médiateurs inflammatoires [379]. Ces médiateurs, en agissant avec l’hyperosmolatité elle-même, entraînent une réduction de l’expression des mucines du glycocalyx, la mort par apoptose des cellules épithéliales de la surface [380] et la perte des cellules caliciformes. L’hyperosmolarité provoque également la mort des cellules épithéliales de la cornée par des processus autres que l’apoptose [62]. La perte des cellules caliciformes est une caractéristique de toutes les formes de SSO [381, 382], reflétée par des taux de MUC5AC réduits dans les larmes [383, 384]. Une modification de l’expression des mucines du glycocalyx est une source probable de coloration de la surface oculaire dans le SSO et en compromettant l’humidification de la surface oculaire, entraîne une rupture précoce du film lacrymal. Ce phénomène amplifie ou initie l’hyperosmolarité de la surface oculaire, qui complète le cercle vicieux et crée le mécanisme qui perpétue la maladie.
Baudoin et al. ont souligné que le cercle vicieux offre des points d’entrée pour toutes les causes de SSO [385] ; il n’est pas nécessaire que l’hyperosmolarité soit le point de départ. Par conséquent, la chaîne d’événements conduisant à l’instabilité du film lacrymal peut être initiée par plusieurs troubles différents, comme une inflammation de la surface oculaire due à une maladie allergique oculaire, une toxicité due à une utilisation locale de conservateurs et une perte des cellules caliciformes conjonctivales ou une altération de l’expression des mucines, dues à une xérophtalmie.
5.3. Événements compensatoires dans la sécheresse oculaire
Il découle de notre connaissance actuelle du SSO que l’exposition de la surface oculaire à un stress de dessiccation crée une réponse de sécrétion lacrymale, compensatoire, par l’intermédiaire de l’Unité fonctionnelle lacrymale qui tend à compenser une augmentation de l’osmolarité lacrymale et à ralentir l’évolution de la maladie. Comme résumé dans le rapport de la sous-commission Douleur et sensation, une hyperosmolarité des larmes et un refroidissement de la surface peuvent entraîner ce phénomène. Les fibres de la cornée impliquées dans la sensibilité au froid sont stimulées par l’hyperosmolarité et pourraient augmenter l’action sécrétoire vis-à-vis de la glande lacrymale et entraîner une augmentation de la fréquence des clignements. Un refroidissement par évaporation dans l’EDE ou en relation avec une rupture précoce du film lacrymal [279, 386] pourrait s’ajouter à cette action d’origine sensorielle. La découverte d’un seuil réduit de stimulation sensorielle chez certains patients atteints d’un SSO [387], pourrait amplifier ces réponses. D’autres auteurs ont rapporté une diminution de la sensibilité cornéenne dans le SSO [388, 389], qui peut laisser entendre que, lorsque la gravité du SSO augmente, la sensation cornéenne peut être altérée. Dans cette perspective, un certain nombre d’études ont rapporté une réduction de la densité du faisceau de fibres nerveuses sous-épithélial dans le SSO [390]. Une telle séquence pourrait avoir un impact défavorable sur les réponses compensatoires et pourrait contribuer aux disparités existant entre l’intensité des symptômes et les signes objectifs du SSO. Cependant, cette possibilité, qui serait importante pour notre compréhension de l’évolution du SSO, n’a pas été abordée dans les études à long terme.
5.4. Symptômes
Toute maladie symptomatique passe par une phase subclinique au cours de laquelle les signes de la maladie ne sont pas flagrants et le patient est asymptomatique. Le SSO n’est pas une exception. (voir rapport du sous-comité Méthodologie diagnostique) Mais le fardeau du SSO pour le patient est lié aux symptômes et désormais leurs causes sont mieux comprises. Le SSO affecte à la fois la vision et le confort de l’œil. Des sources potentielles de symptômes du SSO sont présentées dans le Tableau 6.
Il existe des éléments de preuve pour corroborer le rôle direct de l’hypersomolarité comme une source de la gêne oculaire dans le SSO. Comme indiqué, l’instillation de gouttes hyperosmolaires provoque une douleur dont l’intensité est liée au niveau d’hyperosmolarité, mais à des taux bien plus élevés que ceux détectés dans des échantillons de larmes du ménisque chez des patients atteints d’un SSO [276]. Des réflexions issues d’une modélisation ont suggéré que les niveaux d’hyperosmolarité générés au niveau du site de rupture du film lacrymal sont bien plus élevés que ceux observés dans le ménisque lacrymal [279]. Il semble aussi que l’hyperosmolarité des larmes soit initiée lorsque le film lacrymal s’amincit, et est amplifiée au moment de la rupture du film lacrymal [391]. En outre, certains de ces médiateurs inflammatoires, qui ont été découverts dans les larmes et à la surface oculaire dans le SSO, sont connus pour être des composés algésiques, notamment divers prostanoïdes, cytokines et neurokines (voir rapport du sous-comité Douleur et sensation pour obtenir des informations plus détaillées). Il a été suggéré que la perte de la lubrification entre le globe et les paupières dans le SSO était une cause des symptômes liés au frottement, dont la réduction du volume lacrymal dans l’ADDE, la perte de mucines formant des gels sécrétées par les cellules caliciformes, la dégradation des mucines du glycocalyx [218] et la perte du lubrifiant limite, la lubricine [82]. La kératite filamenteuse est une source particulière de douleur, attribuée au déplacement de filaments sur les terminaisons nociceptives à la base du filament au cours du clignement. Un processus similaire peut être responsable des symptômes de gêne associés aux LIPCOF [343]. On suppose que la douleur associée à l’épithéliopathie de la conjonctive palpébrale serait due à une hypersensibilité au niveau de la région affectée de la zone de frottement de la paupière et de la région de la kératopathie. Dans l’œil sain, cette zone du bord de la paupière possède une sensibilité mécanique identique à celle de la cornée centrale [250].
Par conséquent, une hyperosmolarité lacrymale n’est qu’une des sources potentielles de gêne dans le SSO, autre raison du fait que les niveaux d’osmolarité des larmes mesurés chez les patients atteints de SSO présentant une douleur chronique peuvent ne pas toujours être significativement différents de l’osmolarité observée chez des patients asymptomatiques [392].
L’hypersensibilité (seuil inférieur de tolérance à la stimulation) des nerfs de la cornée chez les patients atteints d’un SSO peut aussi expliquer la survenue d’une gêne oculaire à des niveaux inférieurs d’osmolarité lacrymale, due à une exposition des terminaisons nerveuses de la cornée avec perte de la barrière épithéliale [267, 387, 393].
Il a été démontré qu’une instillation de gouttes hyperosmolaires dans les limites de l’osmolarité observée chez les patients atteints d’un SSO, augmentait la sensibilité des neurones nociceptifs spécifiques du froid et induisait des signes de SSO dans un modèle chez le rat. Dans ce modèle chez le rat, ces nocicepteurs, qui normalement requièrent un refroidissement de plus de 2 °C, ont été activés par un refroidissement inférieur à 1 °C de la surface de la cornée lorsqu’elle était pré-traitée par des solutions hyperosmolaires [394]. Ce phénomène peut expliquer la gêne induite par un refroidissement et la douleur rapportée par les patients atteints d’un SSO. Une activation des canaux TRPM8 ou le contrôle des canaux potassiques voltage-dépendants (Kv1.1) peut être impliqué dans ce processus [395]. Il est bien connu que ces deux types de canaux sont des détecteurs de froid qui peuvent être régulés par un stimulus hyperosmolaire [396].
5.5. Les cibles oculaires du syndrome sec oculaire
Quelque soit l’origine de l’initiation du SSO, ses conséquences cliniques à la surface oculaire sont indépendantes de l’étiologie. Celles-ci peuvent inclure : épithéliopathie ponctuée, kératite filamenteuse, kératite limbique supérieure, perte des cellules caliciformes, modification du glycocalyx épithélial, LIPCOF, modifications de la ligne de Marx et DGM lui-même (Tableau 7). Ces conséquences sont abordées ci-dessous :
5.5.1. La cornée
5.5.1.1. Épithéliopathie et coloration ponctuées dans le syndrome sec oculaire.
Des faits suggèrent que des influences nocives à la surface oculaire dans le SSO entraînent une augmentation de la mort des cellules épithéliales (p. ex. apoptose) et une augmentation de la desquamation et du renouvellement des cellules épithéliales. Il est probable qu’une augmentation des frottements contribue à l’augmentation de la desquamation. Aucune mesure formelle de l’augmentation de la desquamation ou du renouvellement n’a été réalisée dans le SSO et cette analyse serait utile.
Tabery a montré que la coloration ponctuée de l’épithélium cornéen dans le SSO pouvait être expliquée par l’absorption du colorant directement dans les cellules épithéliales individuelles et que la fluorescéine était absorbée dans les mêmes cellules que celles absorbant le rose Bengale [397, 398]. Plusieurs études suggèrent que les cellules colorées sur la cornée et la conjonctive ont un glycocalyx défectueux, notamment un déficit en MUC 16, [399 - 401] et dans la kératopathie bulleuse, aussi, une exfoliation superficielle, et la coloration est associée à des brèches dans la MUC16 [402]. Komuro et al. ont découvert, chez des patients atteints d’une kératoconjonctivite limbique supérieure, que les zones de la conjonctive présentant une coloration positive avec le rose Bengale, n’exprimaient pas la galectine-3, alors que dans les régions saines non colorées par le rose Bengale, l’expression de la galectine-3 était normale [403].
La coloration des cellules épithéliales cornéennes, individuelles, de la couche 1, dans les états de SSO, est de ce fait attribuée à la diffusion du colorant à travers le glycocalyx défectueux des cellules apoptotiques, avant la desquamation. La coloration de petits amas de cellules de la surface peut être expliquée de la même manière, mais une autre possibilité est que le colorant pénètre dans l’espace paracellulaire autour d’une cellule sur le point d’être desquamée, à travers une jonction serrée défectueuse et se propage dans des cellules avoisinantes à travers leurs membranes plasmiques, c.-à-d. par diffusion transmembranaire [79]. La diffusion intercellulaire du colorant entre les cellules avoisinantes par les jonctions communicantes est moins probable dans l’épithélium superficiel puisque celles-ci sont absentes dans la couche 1 de la cornée chez l’homme et que les connexions sont limitées dans la deuxième couche [404]. Une autre conception a été formulée [363].
5.5.1.2. Le profil de coloration dans la sécheresse oculaire.
La coloration de l’épithélium de la cornée et de la conjonctive exposées dans le SSO présente une distribution caractéristique horizontale, inter-palpébrale, qui a une valeur diagnostique (Fig. 6). On s’intéresse depuis longtemps à son origine, en particulier par rapport aux « points chauds » hyperosmolaires générés dans l’intervalle entre les clignements. McMonnies [405], et autres [406] ont souligné le rôle d’un clignement partiel dans l’allongement de la période d’exposition de la partie inférieure du globe au stress de dessiccation, en mettant l’accent sur le fait que la période d’exposition serait un multiple du nombre de clignements partiels qui surviennent au cours d’une séquence. Les clignements partiels sont fréquents, à la fois chez les sujets normaux et dans la sécheresse oculaire. Un chiffre de 22 % maximum a été rapporté dans une étude réalisée sur des yeux normaux [407] et peut constituer de 20 % à plus de 50 % de tous les clignements [408 - 410]. Jansen et al. ont noté que, chez les sujets occupés à des tâches nécessitant un haut niveau de concentration visuelle, le nombre de clignements incomplets ainsi que l’intervalle entre les clignements augmentaient [290].
Fig. 6. Kératite filamenteuse sévère, avec importante coloration de la cornée par la fluorescéine..
La région d’amincissement induite par le ménisque (Meniscus induced thinning, MIT), correspondant à la position de la « ligne noire » dans le film lacrymal coloré par la fluorescéine, est censée être également un site d’hyperosmolarité des larmes dans l’intervalle entre les clignements [163, 411]. Cependant, le risque de lésion hyperosmolaire au niveau de l’épithélium cornéen et conjonctival sous-jacent, dû au MIT, est réduit au minimum par les mouvements oculaires, en particulier dans le plan vertical, qui peuvent répartir l’effet sur une zone plus large et réduire sa nocivité. Néanmoins, comme McMonnies l’a signalé, « cela peut ne pas être le cas lorsqu’un individu lit, regarde la télévision, ou fait une activité similaire, quand les mouvements verticaux sont limités et une localisation plus stable de la zone de MIT est maintenue sur la surface oculaire. La stabilité de sa localisation est probablement associée à un risque accru d’épithéliopathie liée à l’hyperosmolarité » [405]. Cet effet sera amplifié dans des situations où il existe une sévère restriction des mouvements oculaires, comme une paralysie supranucléaire progressive [412], une ophtalmoplégie externe progressive [413] et une exophtalmie endocrinienne [414].
De plus, il a été rapporté chez des sujets normaux que, après de courtes périodes de regard vertical, des bandes de MIT sont imprimées sur la cornée et persistent au cours de l’intervalle entre les clignements. Elles peuvent être accompagnées par une rupture secondaire du fil lacrymal en dessous [197]. Ces zones d’amincissement représentent des régions d’éventuelles lésions hyperosmolaires et donc une source de coloration accrue.
Les réflexions ci-dessus résument les facteurs qui pourraient diriger un stress par dessiccation vers la partie inférieure du globe oculaire exposé dans n’importe quel œil. Ces influences seront amplifiées dans des conditions environnementales qui augmentent le stress par dessiccation et seront plus importantes dans les états de SSO dans lesquels la rupture précoce du film lacrymal déterminera la localisation des « points chauds » d’hyperosmolarité régionaux. Elles semblent offrir une explication raisonnable pour l’aspect et la distribution de l’épithéliopathie ponctuée dans le SSO.
5.5.1.3. Kératite filamenteuse.
La kératite filamenteuse décrit un état où des filaments solitaires ou groupés, généralement d’une longueur supérieure à 2 mm, provenant de l’épithélium cornéen, sont présents dans le film lacrymal. Ils apparaissent rarement sur la conjonctive. Elle est associée à des maladies de la surface oculaire comme SSO, KCLS, conjonctivite virale, érosion récurrente de la cornée, kératite neuroparalytique, post-greffe de cornée, chirurgie de la cataracte, traumatisme oculaire et ptosis. Dans le ptosis et la KCLS, les filaments sont généralement localisés sous la paupière supérieure ; sinon, dans les cas où il existe un déficit aqueux sévère, la localisation est inter-palpébrale.
Les filaments cornéens sont particulièrement bien colorés par le rose Bengale et le vert de lissamine. À l’aide de l’immunohistochimie, Tanioka et al. ont montré qu’ils étaient formés d’un noyau épithélial torsadé, entouré par des mucines sécrétoires (MUC5AC) et des mucines associées aux membranes (MUC16), des cellules inflammatoires, et des cellules épithéliales conjonctivales ; ils en ont conclu que les filaments étaient tissés par l’effet de frottement accru au cours du clignement [415]. Une résistance de frottement sur les filaments au cours du clignement provoque une douleur oculaire, irréductible et une sensation de corps étrangers [416]. Bien que les filaments puissent être retirés manuellement après instillation d’un anesthésique local, une récidive est fréquente.
5.5.1.4. Kératoconjonctivite limbique supérieure.
La KCLS [417] est une maladie inflammatoire chronique, bilatérale, touchant la conjonctive bulbaire supérieure, le limbe supérieur et la cornée adjacente. Elle peut être responsable d’une gêne invalidante. Généralement, une tache d’hyperhémie ou d’inflammation conjonctivale pré-limbique sévère est accompagnée d’un amincissement du limbe, d’une kératopathie ponctuée, d’une kératite filamenteuse et d’une réaction papillaire dans la conjonctive tarsale supérieure. Il peut exister une différence entre le niveau de la douleur ressentie et la gravité des signes cliniques et le diagnostic peut ne pas être fait si la coloration par le vert de lissamine n’est pas réalisée dans le bilan clinique d’une gêne oculaire non expliquée. La coloration par la fluorescéine est moins visible sauf si une combinaison de filtres adaptés est utilisée [74].
Sur le plan histologique, une métaplasie squameuse, un amincissement de l’épithélium avec une diminution du rapport noyau/cytoplasme, et une disparition des cellules caliciformes est rapportée dans la KCLS [417]. 25 % des cas de KCLS sont associés à un SSO [418] et environ 30 % à une maladie thyroïdienne [419], il est donc important d’étudier le statut hormonal et des auto-anticorps. Il existe aussi une association avec un conjonctivochalasis touchant la conjonctive bulbaire supérieure [420, 421].
Dans la KCLS, il a été rapporté que l’inflammation chronique pouvait être liée au clignement et au mouvement des yeux [418] et l’association d’une KCLS avec un conjonctivochalasis bulbaire supérieur confirme fortement qu’un traumatisme récidivant par frottement est un facteur déclenchant, en particulier puisqu’une intervention chirurgicale axée sur l’amincissement de la conjonctive à cet endroit est très efficace [421, 422]. De la même façon, dans l’exophtalmie endocrinienne, une augmentation de la pression de la paupière supérieure contre le globe oculaire peut être invoquée comme mécanisme déclenchant la KCLS dans une pathologie thyroïdienne avec exophtalmie.
5.5.2. Conjonctive
Bien qu’une perte des cellules caliciformes épithéliales et une diminution de la concentration de MUC5AC dans les larmes soient généralement acceptées comme étant des caractéristiques de toutes les formes de SSO, des rapports de modifications des mucines transmembranaires sont moins systématiques [423]. Ceci est dû en partie à des différences de méthodologie, par exemple utilisant l’immunohistochimie pour détecter les protéines du noyau des mucines, d’une part, ou le motif de glycosylation des mucines, d’autre part. Il est difficile de déterminer quel taux d’altération des glycanes est suffisant pour rompre la barrière de perméabilité du glycocalyx [154]. Une perte d’une glycoprotéine mucine-like (probablement MUC16) à partir de cellules épithéliales conjonctivales de surface, kératinisées, a été rapportée dans la KCLS [424].
5.5.2.1. Modifications des mucines du glycocalyx épithélial.
Il existe des preuves de l’altération de l’expression ou de la glycosylation des mucines transmembranaires dans le SSO. Dans une étude immunohistochimique, l’expression des mucines membranaires de l’épithélium de la muqueuse conjonctivale était diminuée chez les patients atteints d’un syndrome de Sjögren [401]. Plus récemment, Shimazaki-De et al. ont rapporté une expression réduite de l’ARNm de la MUC16 dans la conjonctive de patients atteints d’un SSO [425]. De la même façon, une immunoréactivité de surface à la MUC-1 semble être réduite dans l’épithélium dans le syndrome de Sjögren, suggérant une perturbation de la différenciation normale de l’épithélium [426], et Corrales et al. ont mis en évidence une expression significativement diminuée de l’ARNm des MUC1, MUC2, MUC4 et MUC5AC chez les patients atteints d’ADDE [427].
Au contraire, il a été démontré que la densité des cellules positives pour KL6, un anticorps monoclonal dirigé contre un épitope sialylé de MUC1, était significativement augmentée chez les patients atteints d’un SSO comparée à celle de sujets normaux [428]. De plus, dans le SSO du syndrome de Sjögren, l’ARNm et les protéines de MUC16 et MUC1 étaient augmentés par rapport aux sujets normaux [429]. Il est nécessaire d’élucider l’origine de ces résultats contradictoires.
Gipson et al. [430] ont démontré une augmentation des ARNm de MUC1 et MUC16 et de l’expression des protéines cellulaires dans des échantillons d’empreintes cytologiques obtenues chez des femmes ménopausées par rapport à des sujets normaux. Au contraire, Srinivasan et al. [431], ont découvert que l’expression de l’ARNm de MUC16 était significativement réduite chez les femmes ménopausées présentant des symptômes modérés à sévères selon l’Indice de maladie de la surface oculaire (Ocular Surface Disease Index, OSDI), et que l’expression de l’ARNm de MUC1 n’était pas été modifiée par rapport à celle de patients asymptomatiques.
Dans le SSO, certaines modifications de la glycosylation des mucines ont été étudiées. Garcher et al. ont montré une diminution des chaînes syalilées des mucines exprimées dans des échantillons d’empreinte cytologique provenant de patients atteints d’un SSO et de porteurs de LC et chez des patients atteints d’un glaucome traité par des β-bloquants [432]. En général, les glycosyltransférases sont des enzymes responsables de l’initiation et de l’élongation des chaînes de glycanes attachées au squelette de la protéine. Dans les mucines, l’addition enzymatique de N-acétyl galactosamine (GalNAc) à des résidus sérine et thréonine par les GalNAc-transférases (GalNAc-T) est l’étape initiale de la O-glycosylation. Dans la pemphigoïde cicatricielle oculaire (PCO), l’expression conjonctivale des GalNAc-transférases était augmentée chez les patients à un stade précoce de la maladie, ce qui pourrait jouer un rôle dans le maintien de la mouillabilité de l’épithélium. Au contraire, comme il était prévisible, l’expression était nettement réduite au stade de kératinisation conjonctivale [433].
5.5.2.2. Perte des cellules caliciformes.
Ralph [434] a souligné que la perte des cellules caliciformes de la conjonctive est une caractéristique de toutes les formes de SSO, et ceci a été confirmé dans des rapports ultérieurs, dans le syndrome de Sjögren (SS), la PCO, les brûlures par des produits alcalins, la kératite due aux radiations, la KCSL, le trachome et après traitement par LASIK [401, 428, 435 - 439]. Conformément à ces données, une diminution de la coloration de la MUC5AC a été observée par immunofluorescence dans des échantillons d’empreintes conjonctivales provenant de patients atteints d’un SSO [440] et l’expression de l’ARNm de la MUC5AC dans la conjonctive était également significativement diminuée dans le SSDE [383, 441], NSDE [427], et chez des patients avec une instabilité du film lacrymal [425]. Il a été rapporté que les taux de protéine MUC5AC étaient diminués dans les échantillons de larmes humaines provenant de patients atteints d’un SSO indéterminé [384] et chez les patients atteints d’un SSDE sévère [383], et également dans le SSO léger des utilisateurs de terminaux à écran de visualisation (TEV) [442]. Versura et al., à l’aide d’une technique Immunogold, a mis en évidence une diminution de l’expression de l’acide sialique, de la N-acétyl-glucosamine et de la N-actyl-galactosamine dans les cellules caliciformes des patients atteints de SSO [443].
5.5.2.3. Plis conjonctivaux parallèles au bord palpébral (Lid Parallel Conjunctival Folds, LIPCOF).
Les plis conjonctivaux parallèles au bord palpébral (LIPCOF) sont dus à une redondance de la conjonctive bulbaire et une perte de l’adhésion à l’épisclère qui entraîne la conjonctive dans une série de plis, au-dessus du bord de la paupière inférieure. Il est vraisemblable qu’ils résultent du même mécanisme général, responsable des plis conjonctivaux bulbaires liés à l’âge sur un autre endroit de la surface oculaire (conjonctivochalasis), associés aux frottements du clignement [343]. Les LIPCOF peuvent être identifiés par biomiscropie à lampe à fente et en lumière blanche, le patient regardant droit devant lui en position primaire, et mesurés au niveau du bord de la paupière inférieure à des points situés directement sous chaque limbe nasal et temporal [343]. Plus récemment, une tomographie par cohérence optique a également été utilisée pour quantifier le degré de LIPCOF [444]. En utilisant la biomiscroscopie à lampe à fente habituelle, le nombre de plis conjonctivaux présents au-dessus de la paupière inférieure, est évalué par rapport à la taille du ménisque lacrymal [445]. Les LIPCOF disparaissent quand la paupière inférieure est rétractée puis réapparaissent après quelques clignements lorsque la position de la paupière est rétablie. On pense que les LIPCOF sont dus à une dégradation inflammatoire des fibres élastiques, impliquant vraisemblablement des MMP [446], ou un frottement mécanique ayant une influence sur le flux lymphatique [447]. Leur présence a une bonne valeur positive prédictive pour le SSO [446, 448, 449].
5.5.3. Les paupières
5.5.3.1. Ligne de Marx et la jonction cutanéo-muqueuse.
La ligne de Marx est un aspect de la coloration de l’épithélium par un colorant vital, localisée juste derrière la jonction cutanéo-muqueuse (JCM) du bord de la paupière [36, 76, 104, 341, 450]. (Fig. 7 et 8) Elle peut être observée tout au long de la vie sur les bords des paupières supérieure et inférieure, s’étendant des canthi externes jusqu’aux régions ponctuées. Chez les jeunes, sa largeur n’est que de quelques cellules, mais elle s’élargit avec l’âge [341] et, avec la JCM, augmente de plus en plus irrégulièrement.
Fig. 7. Description schématique du ménisque lacrymal et du bord palpébral inférieurs. Le ménisque recouvre et humidifie à la fois la partie occlusale de la muqueuse marginale et la surface adjacente, en contact avec le globe oculaire. L’apex périphérique du ménisque est fixé à la jonction cutanéo-muqueuse (JCM) qui forme une frontière entre l’épiderme kératinisé pavimenteux strati?é de la peau du bord palpébral et la conjonctive occlusale parakératinisée, pavimenteuse, strati?ée. Il est situé directement derrière les orifices des glandes de Meibomius. La rangée de cellules épithéliales colorables qui forment la ligne de Marx se situe sous l’apex du ménisque lacrymal, immédiatement derrière la JCM. (données extraites de Bron, A. J., et al. (2011). « A solute gradient in the tear meniscus. I. A hypothesis to explain Marx’s line. » Ocul Surf 9(2): 70 - 91 - avec autorisation) [163].
Fig. 8. Ligne de Marx de la paupière inférieure d’un jeune adulte, colorée par le vert de lissamine. (avec l’aimable autorisation de N Yokoi).
À la jonction cutanéo-muqueuse, l’épithélium est modifié, passant d’un épithélium conjonctival hydrophile, mouillable à l’eau, parakératinisé [40] à l’épithélium kératinisé, hydrophobe de la peau du bord de la paupière. Le ménisque lacrymal recouvre cet épithélium hydrophile et est fixé à la JCM au niveau de cet apex, marquant sa position. Knop préfère considérer la totalité de cette zone parakératinisée comme la JCM, s’étirant du point où se termine la kératinisation de la peau jusqu’à la bordure postérieure du bord de la paupière, ou « crête » (Fig. 9) [40].
Fig. 9. Selon Wolff (1946) [76], la conjonctive marginale est une zone de transition entre la peau et la conjonctive elle-même, s’étendant en arrière d’environ 2 mm, à partir de la jonction cutanéo-muqueuse (JCM) en avant, devant le bord palpébral postérieur et sur le plateau tarsal, se terminant au niveau du pli sous-tarsal. Cette section H et E passe à travers la bordure postérieure du bord palpébral supérieur dans la région temporale moyenne (A - E). Dans cette ?gure, la JCM est décrite par Knop et al. [36], comme une zone, ici, de 274 µm de large, s’étendant de l’arête de l’épiderme corné, jusqu’à la « crête » de l’épithélium de la muqueuse, correspondant au bord postérieur de la paupière. Le sous-comité Physiopathologie préfère décrire la JCM comme une ligne de jonction entre l’épiderme et l’épithélium de la muqueuse, caractérisée sur le plan clinique par l’apex du ménisque lacrymal (Voir texte et Fig. 7) auquel cas cette portion de l’épithélium transitionnel de la muqueuse est désignée par la zone occlusale de la muqueuse marginale (Bron et al., 2011) [163]. Dans cette section Knop et al. [36] décrivent une zone antérieure continue (150 µm de large – B, ligne grise) de cellules prékératinisées (pk), suivie par une zone de cellules pk discontinues alternant avec des cellules squameuses (s) ordinaires. Sur le plateau tarsal, en arrière de la crête (ligne de pointillé étroits en A, B), se trouve la zone de frottement du bord libre supérieur, qui forme une structure de coussinet, épaissie, est composée principalement de cellules cubiques, de quelques cellules en colonne, et également de cellules caliciformes (astérisques en B), dont certaines résident dans des cryptes. Ici elle atteint une épaisseur maximale de 98 µm et s’étend sur environ 1 000 µm (A) pour atteindre le pli sous-tarsal. Les autres composantes incluent : quelques lymphocytes intraépithéliaux (tête des flèches en B), de rares petites fentes (cl en B), des vaisseaux, incluant des veinules endothéliales (h), des veinules ordinaires (v), et des artérioles (a) sous la JCM, plus facilement observées à un grossissement plus fort (D, barre d’échelle : 100 lm (A,B) ; 10 lm (C-E). (gr en B = couche granuleuse). (extrait de Knop, E., et al. (2011). “The lid wiper and muco-cutaneous junction anatomy of the human eyelid margins: an in vivo confocal and histological study.” J Anat 218(4): 449-461. - avec autorisation) [40].
L’hypothèse que, au cours de l’intervalle entre les clignements, des effets différentiels de l’évaporation entraînent un gradient de molarité dans les larmes avec un pic hyperosmolaire à l’extrémité de l’apex, a été émise. Ce phénomène est supposé susciter un renouvellement épithélial accru juste derrière la JCM, une différenciation incomplète des cellules épithéliales de surface et un glycocalyx immature, qui représente l’absorption du colorant désignée par la ligne de Marx [163, 451]. Un argument contre cette hypothèse de gradient de solutés est que l’hyperosmolarité devrait être supprimée quand les larmes sont renouvelées à chaque clignement. Cependant, un certain nombre de rapports récents suggèrent que l’apposition des bords des paupières n’est pas totale lors de chaque clignement [322, 343, 452] et l’application des équations de Navier-Stokes à la dynamique des larmes au niveau du ménisque, à la place de la théorie de la lubrification, prédit un manque notable de flux liquidien et de ce fait, de mélange convectif, au niveau de l’apex du ménisque, adjacent à la ligne de contact [411]. Ceci tendrait à préserver une hyperosmolarité dépendante de l’évaporation au niveau de ce site. Une permabilité accrue au niveau du site de la ligne de Marx permettrait la diffusion de protéines d’au moins 20 Kd et fournirait une voie aux cytokines pro-inflammatoires comme l’IL-1β, l’IFN-γ, le TNF-α et à des MMP pour atteindre les canaux meibomiens terminaux.
Puisque l’IL-1β et l’IFNγ sont capables d’induire l’expression des protéines précurseurs de l’enveloppe cornée dans les cellules épithéliales [453], leur libération pendant de nombreuses années, pourrait contribuer à une hyperkératinisation ici, une caractéristique majeure des DGM. Ceci est corroboré par les résultats de Yamaguchi et al. qui ont rapporté un déplacement de la ligne en avant, lié à l’âge, qui était c-orrélé de manière positive avec les scores de meibographie et avec la qualité du meibum exprimé, impliquant une association avec les DGM |454].
En présence d’un DGM, la ligne de colorant peut s’élargir et avancer pour inclure la région des orifices meibomiens [454], ou dans la paupière supérieure, dans le SSO et chez les porteurs de lentilles de contact, elle peut s’élargir vers l’arrière pour fusionner avec la zone de frottement des paupières dans l’épithéliopathie de la conjonctive palpébrale [344]. La paupière inférieure peut être touchée de la même manière [346].
Parmi les agents connus pour avoir une concentration accrue dans les larmes dans la sécheresse oculaire, le TNFα et l’élastase des neutrophiles, peuvent provoquer la desquamation des mucines du glycocalyx comme la MUC16, [241] et pourraient augmenter la population de cellules accessibles aux colorants, et de ce fait élargir la ligne de Marx. La MMP9 est responsable d’une protéolyse des protéines des jonctions serrées comme la zona-occludens-1 et l’occludine [309, 314, 315] et pourrait augmenter l’accès au compartiment paracellulaire de l’épithélium et des canaux terminaux meibomiens.
5.5.3.2. Épithéliopathie de la conjonctive palpébrale.
La LWE est le nom donné à une zone de coloration de l’épithélium de la zone de frottement du bord palpébral, considérée comme le résultat de lésions liées au frottement [324, 342, 344]. Il a été démontré qu’elle touchait à la fois les paupières supérieure et inférieure [346]. Bien que, pour la paupière supérieure, ceci soit généralement attribué au clignement, les mouvements du regard génèrent également un mouvement relatif entre les paupières et le globe oculaire et, de façon hypothétique, peuvent contribuer à l’usure par frottement de la région LW. En outre, l’initiation d’une saccade horizontale est fréquemment accompagnée d’un clignement, si bien que ces phénomènes sont souvent combinés dans les conditions visuelles normales [455].
L’épithéliopathie peut être révélée avec le rose Bengale, le vert de lissamine ou la fluorescéine par la présence d’un amas limité, irrégulier, de colorant au niveau de la région de la zone de frottement du bord palpébral au niveau de la partie centrale du bord de la paupière supérieure et/ou inférieure. Il est cohérent que, au cours du clignement, bien que la vitesse angulaire du bord de la paupière supérieure soit la même tout le long de la paupière, sa vitesse linéaire est plus grande en son centre, qui traverse toute la largeur de la fente palpébrale, et au minimum au niveau de ses extrémités médiane et temporale, où la distance parcourue est moindre. Par conséquent, la possibilité de lésions par frottement au niveau de la paupière ou du globe oculaire est toujours la plus importante dans la zone médiane de la fente palpébrale, plus au niveau de la cornée que de la conjonctive bulbaire. Comme la zone de frottement du bord palpébral forme une bande de contact étroite lors de la traversée de le la fente palpébrale, l’impact du stress de cisaillement sera plus concentré sur l’épithélium de la zone LW que sur l’épithélium cornéen ou le globe oculaire [324].
Korb et al. [324] ont comparé la fréquence de LWE supérieure chez des sujets asymptomatiques sans sécheresse oculaire, avec celle d’un groupe de patients symptomatiques atteints d’un SSO, en utilisant une coloration séquentielle avec une combinaison de fluorescéine/vert de lissamine. L’épithéliopathie était mesurée sur une échelle de 0 à 3 en utilisant les longueurs horizontales et les largeurs moyennes sagittales de la zone de frottement colorée. Ils ont mis en évidence une fréquence de LWE de 16 % chez les sujets asymptomatiques, dont 14 % de grade 1, 2 % de grade 2 et 0 % de grade 3. Chez les patients symptomatiques, 88 % avaient une LWE, dont 22 % de grade 1, 46 % de grade 2, et 20 % de grade 3. La prévalence globale de LWE était six fois plus élevée dans le groupe SSO et la prévalence de LWE de grade 2 ou supérieur était 16 fois plus élevée chez les patients atteints d’un SSO que chez les témoins (P < 0,0001).
Dans une étude menée par Shiraishi et al. [346], il a été observé que la prévalence des LWE inférieures était significativement plus élevée (39,5 %) que celle des LWE supérieures chez les sujets ne portant pas de lentilles de contact (12,0 % : P < 0,001) et la prévalence des LWE à la fois supérieures et inférieures était corrélée de manière significative à l’âge (P < 0,001), mais pas au sexe ou au temps de rupture du film lacrymal.
À première vue, il s’agit d’une découverte surprenante, car, alors que les deux paupières sont exposées aux frottements du globe au cours des saccades horizontales, seule la LW supérieure est exposée à un frottement prolongé au cours du clignement, puisque la distance parcourue par la paupière inférieure est faible pendant le clignement. Ce puzzle a été élucidé dans une étude ultérieure, dans laquelle le mouvement des paupières et le déplacement du globe oculaire ont été suivis au cours d’un clignement spontané et la pression des paupières sur le globe oculaire mesurée par un blépharo-tensiomètre. Les auteurs n’ont pas observé de corrélation entre la pression de la paupière et n’importe quel grade de LWE supérieure, mais la pression des paupières sur les yeux dans les LWE inférieures de grade 3 (27,9 ± 2,8 mmHg) était significativement plus élevée que dans les LWE inférieures de grade 0 (19,7 ± 1,3 mm Hg ; p < 0,05). La pression de la paupière inférieure était également corrélée de manière significative à la longueur du mouvement horizontal des paupières inférieures au cours du clignement (p < 0,05) et au degré du mouvement postérieur du globe oculaire (p < 0,05). Les auteurs ont conclu qu’une cause de développement des LWE inférieures était que la pression appliquée par la paupière inférieure était plus forte.
Il est possible, aussi, qu’un autre facteur intervienne. La paupière supérieure et le globe oculaire bougent ensemble dans le regard vertical, mais pas de manière synchronisée – il existe un faible mouvement relatif entre eux. Au contraire, la paupière inférieure bouge très peu dans le regard vertical, si bien qu’il y a un mouvement rapide du globe oculaire par rapport à la zone de frottement de la paupière inférieure, une source potentielle de frottement important au cours de la lecture et du travail sur ordinateur.
6. Réponses inflammatoires dans la sécheresse oculaire - immunité innée et adaptative reviens
Généralement, les processus immunitaires sont classés en immunité innée ou adaptative. Les réponses immunitaires innées sont considérées comme étant rapides et non - spécifiques, alors que les réponses adaptatives évoluent au cours du temps, sont spécifiques et génèrent une mémoire immunologique. Ces processus surviennent au même moment et l’interférence entre les deux systèmes est essentielle au développement d’une réponse efficace.
Les réponses immunitaires de la surface oculaire ne sont pas différentes de celles des surfaces des autres muqueuses [234, 456, 457]. Le micro-environnement de la surface oculaire est constamment exposé aux problèmes environnementaux et assure le contrôle de la dessiccation, des micro-organismes, de la pollution et des allergènes et d’autres agents nocifs. Les agressions peuvent être aiguës ou chroniques et le système immunitaire les traite en conséquence.
6.1. Réponses immunitaires innées dans le syndrome sec oculaire
6.1.1. Barrières et signaux inflammatoires
Un élément essentiel du système immunitaire inné est la fourniture d’une barrière physique entre les yeux et l’environnement extérieur, par exemple, en empêchant l’adhésion des micro-organismes et le passage de toxines à travers les épithéliums de surface. Les éléments qui accomplissent ceci comprennent la mucine formant des gels des larmes, le glycocalyx, l’épithélium lui-même et un flot de protéines de défense antimicrobienne notamment la lactoferrine, le lysozyme, la lipocaline et des peptides en trèfle et des molécules de surface comme les défensines (α et β) [159, 458 - 461]. Cependant, les épithéliums de la cornée et de la conjonctive sont considérés comme les « gardiens » de la surface oculaire [462].
Ce système de défense peut être détourné par le stress hyperosmolaire du SSO, grâce à l’activation des MAPK kinases qui, à leur tour, activent le régulateur principal, le facteur NFKB, la production de l’IL-1 (principalement) et du TNF-α. Ces agents ont d’importants effets en aval en induisant une cascade d’autres médiateurs et des signaux cellulaires qui amplifient la réponse immunitaire inflammatoire. L’IL-1 et le TNF-α activent ensuite la production de MMP-9 par les cellules épithéliales cornéennes, qui est associée à la rupture de la barrière épithéliale cornéenne [316].
Un aspect du système de défense innée implique l’activation de récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires (Pattern recognition receptors, PPR) comme les récepteurs de type Toll (Toll-like receptor, TLR) et le récepteur de type NOD (Nod like-recepteor, NLR) qui jouent un rôle de médiateurs dans l’inflammation cytosolique, par l’inflammasome. Ils participent tous les deux à la réponse inflammatoire du SSO [463]. La stimulation de ces récepteurs est associée à l’activation de l’IL-1, du TNF-α et également de l’IL-6.
6.1.2. Signaux de recrutement et cellules inflammatoires
Exprimentalement, l’expression de l’IL-1, du TNF-α et de l’IL-6 par les épithéliums de la surface oculaire est essentielle à la réponse inflammatoire du SSO. Une étape du processus d’amplification est la génération de signaux qui recrutent à la fois de cellules inflammatoires de l’immunité innée et de l’immunité adaptative au niveau du site de l’inflammation. Ces signaux peuvent être solubles ou liés à une membrane et incluent des chimiokines et des molécules d’adhésion [464]. Dans un modèle expérimental de SSO, induit par un stress de dessiccation (DES) et la scopolamine, l’expression accrue des cytokines inflammatoires par la cornée et la conjonctive était fortement réduite chez des souris avec invalidation du gène du récepteur de l’IL-1 [465].
Les chimiokines produites au niveau de la surface oculaire au cours de la réponse inflammatoire (p. ex. CCL3, CCL4, CCL5, CXCL9, CXCL10, et CX3CL1, [306, 466 - 469] peuvent se lier à des macrophages, cellules dendritiques, neutrophiles et cellules T activées dans lesquels les récepteurs pour les chimiokines sont activés [470].
L’autre étape cruciale dans la domiciliation de ces cellules inflammatoires à la surface oculaire est l’expression des molécules d’adhésion endothéliales [464] comme la molécule d’adhésion intracellulaire-1 (Intracellular adhesion molecule-1, ICAM-1) qui est exprimée par l’épithélium de la cornée et de la conjonctive et par l’endothélium des vaisseaux sanguins dans le SSO [471]. L’ICAM-1 est une molécule d’adhésion qui se lie aux cellules inflammatoires exprimant le ligand, l’intégrine, l’antigène-1 associé à la fonction leucocytaire (Leukocyte functional antigen 1, LFA-1), provoquant roulement, transmigration et activation au niveau du site de l’inflammation et dans les organes lymphoïdes [464, 472]. Ces molécules, localisées à la surface de l’œil, représentent des cibles thérapeutiques potentiellement accessibles. Lifitégrast, un inhibiteur de l’ICAM1, a récemment été approuvé par la Food and Drug Administration américaine pour le traitement du SSO [473].
Trois différents types de cellules sont impliqués dans la réponse inflammatoire innée, les neutrophiles, les cellules NK et les monocytes/macrophages. Le rôle des neutrophiles dans le SSO est un domaine actuellement étudié et l’importance des PEN a été évoquée précédemment (voir Section 4.8).
Cependant, dans un modèle de DES pour le SSO, une déplétion des neutrophiles a conduit à une augmentation de l’activation de cellules T CD4+ et une augmentation de la coloration de la cornée, démontrant qu’à un certain stade, les neutrophiles peuvent jouer un rôle protecteur [474].
Des études récentes de modèles de SSO suggèrent que les cellules NK peuvent contribuer de manière significative à la pathogenèse du SSO [105, 475 - 477]. Le recrutement ou l’activation des cellules NK oculaires résidentes a été associé(e) à la production accrue de cytokines inflammatoires incluant IFN-γ, IL-6, IL-17 et IL-23, qui stimulent les macrophages, les cellules présentatrices d’antigène (CPA) et les cellules T auto-réactives. Les cellules NK peuvent être une source initiale d’IFN-γ, qui est responsable de l’activation et de la différenciation des cellules T Th1, de l’induction des co-signaux de stimulation par les PCA, et l’IFN-γ lui-même est une cytokine inflammatoire majeure provoquant des lésions épithéliales conjonctivales et une perte de cellules caliciformes [475, 478].
L’infiltration de la conjonctive par des monocytes, qui se différencient en macrophages associés aux tissus, est une caractéristique notable du SSO chez la souris. En effet, l’infiltration par des macrophages CD11b+ (monocyte/macrophages) et CD14+ macrophages est corrélée à l’évolution de la maladie dans un modèle murin de kératoconjonctivite lacrymale auto-immune [479]. Les monocytes peuvent se différencier en deux types de macrophages tissulaires ; les cellules M1 sont associées aux réponses pro-inflammatoires alors que les cellules M2 sont des cellules régulatrices. Il a été démontré que le SSO induisait un phénotype M1 dans un modèle de stress par dessiccation [480].
6.1.3. Les caractéristiques de l’immunité innée
D’autres éléments qui sont considérés comme faisant partie du système immunitaire inné sont les cellules T gamma/delta (γ/δ) et le système du complément. Les cellules T gamma/delta sont fréquemment observées tout près des cellules épithéliales, notamment les cellules de l’épithélium conjonctival [476]. Les cellules T γ/δ peuvent produire l’IL-17 [481] dans la surface oculaire, mais leur rôle spécifique au cours du SSO n’est pas encore connu. Les études évaluant le rôle du complément dans l’inflammation de la surface oculaire dans le SSO, sont limitées à des observations réalisées dans des modèles animaux dans lesquels des souris nudes, recevant du sérum provenant de souris atteintes d’une sécheresse oculaire, développent un SSO associé à un recrutement des cellules et des cytokines inflammatoires par l’activation des composants C3a/C5a et C3b/C5b et la formation du complexe d’attaque membranaire (CAM) [482]. Ces observations ont également été confirmées par la démonstration de l’expression du C3b dans la conjonctive de souris malades et le ralentissement de la maladie par neutralisation de la voie du complément par administration systémique de venin de cobra [482].
6.2. Réponses immunitaires adaptatives de la surface oculaire
6.2.1. Initiation de l’immunité adaptative par présentation de l’antigène
La présence de cellules T CD4+ à la surface oculaire dans le SSO et le traitement efficace de l’inflammation de la surface oculaire par la ciclosporine par voie locale ont suggéré un rôle potentiel de l’immunité adaptative dans le SSO [483]. L’initiation de la réponse immunitaire adaptative nécessite que des antigènes au niveau du site de l’inflammation soient traités et présentés par des CPA spécialisées qui migrent vers le tissu lymphoïde régional pour activer et augmenter le nombre des cellules T effectrices spécifiques de l’antigène. Bien que le ou les antigènes qui initient cette réponse dans le SSO ne soient pas connus, l’une des hypothèses est que l’expression d’auto-antigènes serait un élément déclencheur majeur de l’épithéliopathie inflammatoire dans le syndrome de Sjögren. Celle-ci est considérée comme étant à l’origine de la production des auto-anticorps anti-récepteurs muscariniques de l’acétylcholine de type 3 (anticorps anti-M3R) et de la famille des kallicréines incluant Klk1 et Klk13 [482, 484 - 486], et de la génération de cellules T auto-réactives [487].
Les preuves de la présentation des antigènes de la surface oculaire comme étape d’initiation de la réponse immunitaire adaptative proviennent de la corrélation entre l’accumulation des CPA CD11c matures et l’activation des cellules T CD4+ spécifiques de l’antigène dans les ganglions lymphatiques drainants au cours d’un stress par dessiccation et la réduction de l’infiltration par des cellules T CD4+ chez des animaux dont la surface oculaire a été déplétée en macrophages et en CPA [479]. Comme le tissu de la surface oculaire dans des conditions inflammatoires est caractérisé par l’activation du CMH II et d’autres signaux de stimulation, l’activation des cellules T activées circulantes qui sont recrutées au niveau de la cornée et de la conjonctive des patients atteints d’un SSO, est une autre voie plausible de présentation de l’antigène dans la génération des réponses immunitaires adaptatives [471, 482, 488].
6.2.2. Tissus lymphoïdes et la surface oculaire
Bien que la rate soit considérée comme étant le principal tissu lymphoïde responsable de la régulation immunitaire des antigènes intra-oculaires, son rôle dans l’immunité de l’inflammation de la surface oculaire n’est pas considéré comme majeur [457]. Le rôle du thymus dans la régulation de la réponse immunitaire de la surface oculaire est également très peu compris. Cependant, des preuves obtenues dans le SSO dans des modèles animaux et chez des patients avec une réaction oculaire du greffon contre l’hôte dans laquelle les lésions thymiques sont dues au conditionnement réalisé avant la greffe de cellules souches hématopoïétiques, suggèrent que la tolérance centrale régulée par l’environnement thymique peut être importante dans l’immunité de la surface oculaire [489].
6.2.2.1. Tissu lymphoïde associé à la conjonctive, ou CALT.
Comme dans les autres muqueuses, telle que la muqueuse intestinale, la conjonctive est dotée d’amas locaux, de tissu lymphoïde dans le stroma, qui sont impliqués dans l’induction de la tolérance de la muqueuse et la régulation de l’inflammation et de la défense immunitaire à la surface oculaire [490]. Ces foyers constituent le tissu lymphoïde associé à la conjonctive, ou CALT, l’équivalent local des amas MALT dans les muqueuses de l’ensemble de l’organisme [118]. Ils font partie du circuit lymphoïde immunitaire.
Les foyers CALT ont un accès à la surface oculaire, et la formation de centres/follicules germinatifs a été identifiée en réponse à une exposition locale à un antigène. Des preuves des réponses homéostatiques et pathologiques aux protéines, micro-organismes et produits microbiens ont été observées dans des modèles animaux et l’hypothèse de leur existence chez l’homme a été émise [491 - 493].
6.3. Inflammation, les glandes de Meibomius et sécheresse oculaire
Une caractéristique frappante de la glande de Meibomius chez l’homme est sa résistance apparente à l’inflammation et à l’infection. Par exemple, il n’existe aucune donnée probante revue par les pairs concernant l’inflammation ou l’infection dans ce tissu dans les DGM obstructifs [36, 494, 495, 976]. Par ailleurs, l’exposition des cellules épithéliales des glandes de Meibomius humaines à une toxine bactérienne (c.-à-d. lipopolysaccharide [LPS]) n’a pas induit l’expression de gènes pro-inflammatoires, autres que ceux associés à la signalisation par le récepteur de type Toll [496]. Au contraire, le LPS provoque une nette activation des gènes liés à la défense, de la production de cytokines et de chimiokines, du chimiotactisme, des voies de signalisation par le récepteur de type Toll et des réponses inflammatoire et immunitaire dans des cellules épithéliales humaines de cornée et de conjonctive immortalisées [496]. Il est possible que cette apparente résistance à l’inflammation et à l’infection dans la glande de Meibomius chez l’homme soit due à la présence de facteurs anti-inflammatoires et anti-infectieux.
Pour supporter cette hypothèse, le gène le plus fortement exprimé dans la glande de Meibomius chez l’homme code pour le récepteur type immunoglobuline associé aux leucocytes (Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor-1, LAIR-1) [505]. Le LAIR-1 est un récepteur inhibiteur qui supprime l’activation des cellules immunitaires et réduit la production de cytokines inflammatoires [497, 498]. L’expression du gène LAIR-1 est activée au cours de la différenciation des cellules épithéliales de la glande de Meibomius chez l’homme [43], comme les gènes de l’utéroglobine (qui supprime l’inflammation [1202]), de la phospholipase A2 (qui tue les bactéries à Gram positif et qui est un bactéricide majeur dans les larmes humaines [499]) et du CCL28 (qui a une activité antimicrobienne contre les bactéries à Gram positif et négatif [500]). Récemment, des chercheurs ont également découvert que des lysats de cellules épithéliales de glande de Meibomius humaine inhibaient la vitesse de croissance de la bactérie à Gram négatif, Pseudomonas aeruginosa, in vitro [501]. De plus, le DGM chez l’homme est associé à une augmentation significative des produits de transcription intra-glandulaires pour [a] les protéines de liaison du calcium S100 A8 et A9 (S100A8/9, aussi appelées calprotectine, à de fortes concentrations, cet hétérodimère possède des fonctions anti-inflammatoires et anti-microbiennes, et rend les cellules épithéliales plus résistantes à l’invasion bactérienne [502 - 504, 1217] ; [b] l’inhibiteur de peptidase 3, d’origine cutanée (aussi appelé élafine [1203], inhibe l’infection bactérienne [1202]) ; et [c] la S100A7 (aussi appelée psoriasine, un peptide antimicrobien [1202]) [505].
Ces résultats ne signifient pas que les glandes de Meibomius chez l’homme ne peuvent pas subir une inflammation. Un chalazion (c.-à-d. inflammation d’une glande par blocage) peut, par exemple, se développer sur une seule glande de Meibomius qui par la suite peut s’infecter. Par ailleurs, le LPS peut induire la sécrétion de leucotriène B4 à partir des cellules épithéliales des glandes de Meibomius chez l’homme [60], et l’isotrétinoïne peut induire l’expression de certains médiateurs inflammatoires dans ces cellules [45]. Cependant, ni l’inflammation ni l’infection ne sont une caractéristique d’un DGM obstructif, qui touche de nombreuses glandes [36, 506].
7. Recherche dans des modèles animaux et des modèles cellulaires in vitro reviens
L’utilisation de modèles animaux pour étudier le SSO est une source de génération d’hypothèses, qui permettent d’examiner les mécanismes pathologiques associés à une pathologie. L’influence de facteurs de risque comme l’âge, le sexe et l’environnement peut également être explorée et, dans le cas du syndrome de Sjögren, l’effet de la dérégulation du système immunitaire sur la tolérance immunitaire. Une revue générale des modèles animaux est fournie par Schrader et al. [507].
7.1. Modèles animaux de la sécheresse oculaire non liée à un syndrome de Sjögren
7.1.1. Généralités
Le sous-comité s’est concentré sur les deux modèles suivants : Le modèle du stress environnemental par dessiccation (Desiccating environmental stress model, DES) implique une exposition à une combinaison d’humidité faible et de ventilation plus importante, avec ou sans blocage muscarinique. Le modèle avec blocage des récepteurs muscariniques (SCP) implique une injection systémique de scopolamine pour supprimer la fonction du système nerveux parasympathique et donc inhiber la sécrétion des glandes lacrymales.
Il existe des modèles de DES aigu et chronique et la réparation des lésions après élimination du facteur déclenchant est d’un grand intérêt en raison de sa pertinence par rapport à la maladie auto-entretenue.
7.1.2. Le modèle de stress par dessiccation
Le modèle du stress par dessiccation ou stress environnemental par dessiccation (DES), décrit pour la première fois par Dursun et al. [508] et modifié ensuite par plusieurs chercheurs [509, 510] combine un débit d’air important, une humidité relative faible et un blocage cholinergique, pour réduire la sécrétion des glandes lacrymales. Ce modèle est devenu un modèle de SSO standard et a été utilisé pour étudier la pathogenèse du SSO, et des traitements potentiels [511 - 515] Le modèle de DES reprend plusieurs caractéristiques du SSO, notamment la coloration de la cornée, la perte des cellules caliciformes conjonctivales, l’infiltration conjonctivale par des cellules T CD4+, l’augmentation des cytokines dans les larmes, et l’apoptose de l’épithélium de la surface oculaire [378, 427, 516 - 518]. Curieusement, le DES induit de profondes modifications épithéliales, avec une augmentation de la production de cytokines, de chimiokines et de métalloprotéinases matricielles qui précédent l’initiation de la réponse immunitaire [309, 378, 519], mais une modulation importante du système immunitaire apparaît (décrite ci-dessous).
Une autre caractéristique du SSO est une activation des MAPK qui incluent des kinases régulées par des signaux extracellulaires, JNK et p38 MAPK. L’augmentation des taux de JNK1 et JNK2, phosphorylées, actives, dans les épithéliums de surfaces oculaires traitées par une solution saline hypertonique in vivo et dans des cellules épithéliales cornéennes humaines mises en culture et exposées à un milieu hyperosmolaire a été rapportée [309 - 311]. Par ailleurs, JNK2 mais pas JNK1, semble jouer un rôle de médiateur dans l’atteinte épithéliale induite par la dessiccation (par stimulation de la production de MMP-1, MMP-9, des précurseurs de l’enveloppe cornée) puisque des souris avec invalidation du gène JNK2 étaient résistantes aux modifications induites par le SSO [520].
7.1.2.1. Initiation d’une sécheresse oculaire par stress par dessiccation.
Il est reconnu que la rupture de l’immunorégulation afférente et efférente de la surface oculaire est un processus fondamental de l’inflammation due à un SSO [234, 521]. Des cytokines pro-inflammatoires (IL-1, TNF-α et IL-6) et des chimiokines, libérées à partir des épithéliums de la surface oculaire soumise à un stress provoquent des lésions épithéliales et activent les cellules présentatrices d’antigène (CPA) et les cellules NK [234, 475].
En outre, l’activation d’une réponse innée des cellules NK provoque non seulement des lésions au niveau des tissus cibles, mais favorise la maturation des CPA par l’intermédiaire de l’IFN-γ [475, 476, 522]. Ces CPA activées sur la surface oculaire migrent dans les ganglions lymphatiques drainants (GLD) par l’intermédiaire de vaisseaux lymphatiques nouvellement formés (grâce au VEGF-C et au VEGF-D) [512, 523, 524] et facilite l’amorçage de cellules T naïves dans les ganglions lymphatiques drainants, entraînant l’activation et l’expansion des cellules T CD4+ sécrétant l’IFN-γ (Th1) et les cellules T CD4+ sécrétant l’IL-17 (Th17) [476, 479, 525, 526]. Ces cellules T effectrices incontrôlées colonisent la surface oculaire par l’intermédiaire de vaisseaux sanguins sous l’influence de taux élevés de chimiokines locales, à la surface oculaire [516, 527, 528]. Des taux élevés d’IL-17 et d’IFN-γ provenant des cellules T activées à la surface oculaire provoquent, par ailleurs, une rupture de la barrière épithéliale cornéenne et une diminution de la densité des cellules caliciformes de la conjonctive [516, 523, 529].
Bien qu’à la fois les cellules T CD4+ et CD8+ prennent part à la réponse immunitaire adaptative aux antigènes, les cellules T CD4+ sont prédominantes à la surface oculaire dans le SSO chronique [487]. Des cellules T CD4+ naïves se différencient en quatre phénotypes fonctionnels désignés en fonction des principales cytokines qu’elles produisent. Ces classes sont les lymphocytes Th1, Th2, Th17 et les lymphocytes T régulateurs (Treg). Au moment de la présentation de l’antigène, l’environnement des cytokines présent au moment de l’activation des cellules T est le principal déterminant du résultat final de la différenciation. La résolution de la réponse immunitaire adaptative est médiée par l’élimination de ces cellules T CD4+ effectrices par une apoptose induite par l’activation au niveau du site de l’inflammation, qui aboutit à la génération de cellules T mémoire, spécifiques de l’antigène, caractérisées par l’expression différentielle des marqueurs de surface incluant CD45RB+, CD44+ et CD69+.
Les cellules T CD4+ Th2 ont été associées au développement des réponses allergiques dans la surface oculaire et jouent également un rôle dans le maintien des taux homéostatiques des cellules caliciformes de la conjonctive [105]. Niederkorn et ses collaborateurs ont montré avec élégance qu’un transfert adoptif de cellules T CD4+ chez des souris immunodéficientes, amorcées in vivo au cours d’un DES, reprenaient le phénotype SSO observé chez les souris donneuses [487]. Les souris ont développé un SSO, avec infiltration des glandes lacrymales, coloration de la cornée, perte de cellules caliciformes, infiltration de la conjonctive par des cellules T CD4+ et production de cytokines et de métalloprotéines matricielles. (Niederkorn, Stern et al., 2006) (Fig. 10) [487].
Fig. 10. Représentation schématique des expériences de transfert adoptif. Des souris qui étaient soumises à un stress par dessiccation (DES), présentaient une disparition des cellules caliciformes, une coloration de la cornée et une infiltration de la conjonctive par des cellules T CD4+. Des cellules T CD4+ ont été isolées de la rate et des ganglions lymphatiques drainants cervicaux en utilisant des billes magnétiques et ont été transférées par transfert adoptif à des souris immunodéficientes qui n’avaient jamais été exposées à un DES. Les receveurs des cellules T CD4+ transférées par transfert adoptif ont développé un SSO, avec une infiltration des glandes lacrymales (GL), une coloration de la cornée, une disparition des cellules caliciformes, une infiltration de la conjonctive par des cellules T CD4+ et une production de cytokines et de métalloprotéinases matricielles rappelant le phénotype de SSO observé chez les souris donneuses.
Des cellules T CD4+ Th1 constituent le sous-groupe classique de cellules T pathogènes associées à la génération et à l’évolution d’un syndrome sec oculaire d’origine immunitaire [478]. Ces populations de cellules T effectrices sont différenciées par la présence d’IL-12 et sont caractérisées par leur production d’IL-2 et d’IFN-γ au niveau du site de l’inflammation. La production d’IFN-γ par les cellules T CD4+ Th1 est un déterminant majeur des modifications pathologiques observées dans la surface oculaire des patients atteints d’une sécheresse oculaire notamment mort des cellules épithéliales, perte de cellules caliciformes et des cellules épithéliales, et métaplasie des cellules pavimenteuses [516, 530 - 532]. Le recrutement des cellules T CD4+ T1 à la surface oculaire est régulé par leur expression de LFA-1 et son interaction avec l’ICAM exprimé dans les tissus oculaires des patients atteints d’un SSO [472]. De plus, leur expression accrue de CCR5 et CXCR3 les adapte aux chimioattractants CCL5 et CXCL10, qui sont également produits dans la surface oculaire enflammée en réponse au DES [467, 527]. Il a été démontré que l’IFN-γ combat l’effet de l’IL-13 dans les poumons et l’intestin et ceci est également vrai sur la surface oculaire. Comme indiqué, l’IL-13 favorise l’homéostasie des cellules caliciformes dans des conditions physiologiques [105], alors que l’IFN-γ favorise l’apoptose des cellules caliciformes [478, 530]. Les souris avec invalidation du gène de l’IFN-γ sont résistantes au stress par dessiccation ; cependant, quand elles sont reconstituées avec de l’IFN-γ, elles développent une perte de cellules caliciformes identique à celle des souris de type sauvage [478]. Un transfert adoptif de cellules T CD4+ provenant de souris donneuses, exposées à un DES, qui recevaient un anti-IFN-γ, était moins pathogène pour des souris receveuses immunodéficientes, générant une apoptose cornéenne plus faible et un nombre supérieur de cellules caliciformes colorées PAS+ [530]. Des souris qui recevaient des injections sous-conjonctivales d’anticorps anti-IFN-γ présentaient une apoptose réduite des cellules de la cornée et de la conjonctive [530].
Les cellules T CD4+ Th17 constituent le prototype des cellules T auto-réactives associées à des maladies inflammatoires chroniques. La présence d’IL - 17 dans le liquide lacrymal des patients atteints d’un SSO et sa localisation au niveau de la surface oculaire dans des modèles animaux de SSO induit par un DES ou par des mécanismes auto - immuns, confirment le rôle de ces cellules dans l’évolution de la maladie [458, 516, 526]. Il a également été démontré in vitro que la différenciation des cellules T + CD4 naïves en cellules Th17 est possible, par co-culture de cellules T avec des cellules épithéliales cornéennes qui, sans doute, sont une source d’IL-17 au cours de l’inflammation de la surface oculaire. Au moment où le recrutement des cellules T CD4+ Th1 est renforcé au niveau de la surface oculaire dans le SSO, le CCL20 est exprimé dans la surface oculaire d’animaux exposés à un stress par dessiccation et les cellules T Th17 exprimant CCR6 sont potentiellement sensibles à ce signal et peuvent être recrutées à la surface oculaire [516, 527]. L’IL-17 entraîne des lésions au niveau de l’épithélium cornéen de manière directe et par l’intermédiaire de l’activation des MMP-9 et MMP-3 et l’inhibition de la protection par les cellules Treg [516, 529]. À la fois l’IL-17 et l’IFN-γ ont été observés à des taux élevés dans les larmes et dans des impressions cytologiques conjonctivales de patients atteints d’un SSO [235, 441, 458].
Les cellules Treg sont caractérisées par l’expression des marqueurs CD4+, CD25+ hiFoxp3+ et il a été découvert que leur rôle dans le maintien de la tolérance périphérique était crucial dans les réponses immunitaires aux allo- et auto-antigènes dans des pathologies non oculaires. Des études de souris subissant un stress par dessiccation suggèrent un rôle important des cellules Treg dans la régulation et l’atténuation de la réponse inflammatoire. Si un transfert adoptif de cellules Treg est réalisé, une amélioration significative de l’inflammation du SSO est observée et ceci est corrélé à la régulation des « cellules T CD4+ spécifiques oculaires » [533]. Les cellules T CD8+ peuvent également agir comme des cellules régulatrices, car la déplétion des cellules T CD8+ lors des phases d’initiation d’un SSO a généré des cellules T plus pathogènes. Un déficit fonctionnel (mais non numérique) en cellules Treg a également été mis en évidence dans des études sur le SSO [529].
Le rôle des cellules B dans les réponses adaptatives de la surface oculaire dans le SSO n’est pas élucidé. Les cellules B et la production d’auto-anticorps semblent être impliquées dans les manifestations systémiques et oculaires du syndrome de Sjögren chez les patients et dans des modèles animaux [482]. Au contraire, leur rôle dans le SSO chronique chez des patients ne présentant pas de maladies auto-immunes n’est pas clair. Cependant, en plus de la production d’auto-anticorps pathogènes, le rôle des CPA spécialisées et de l’activation des cellules T auto-réactives ne peut pas être négligé [534].
7.1.2.1.1. Distinction entre des modèles basés uniquement sur un stress par dessiccation et ceux induits par la scopolamine ou par une association des deux. Une majorité de preuves expérimentales étayant l’inflammation du SSO décrite ci-dessus a été dérivée d’un modèle murin de SSO qui combine un DES à une inhibition systémique des récepteurs muscariniques de l’acétylcholine par la scopolamine [509, 535]. Le SSO augmente l’évaporation des larmes dans un environnement à faible humidité et ventilation élevée, et le SCP induit un déficit en larmes en s’opposant à l’activité muscarinique dans les glandes lacrymales. Une faible humidité seule est capable d’induire un SSO, mais la cinétique est retardée par comparaison au DES [536]. Un des récents progrès que nous avons faits dans notre connaissance de l’inflammation dans le SSO chez la souris est qu’un DES sans blocage muscarinique et le SCP induit un SSO par l’intermédiaire de différents mécanismes primaires [537]. Un DES sans blocage muscarinique induisait une infiltration plus importante de la conjonctive par des cellules T CD3 (+), ainsi qu’une activité de cellules Th17 et un dysfonctionnement des cellules Treg plus grand que le SCP, alors que le SCP réduisait le volume lacrymal d’une manière plus importante qu’un DES. Le SCP diminuait l’activité Th17 et augmentait les réponses Th2 et Treg sans impact sur l’activité Th1.
Il faut noter qu’en inhibant l’activité cholinergique, la scopolamine a également un impact marqué sur la nature des réponses inflammatoires et de la surface oculaire dans le SSO. La scopolamine interférerait avec la capacité du système nerveux parasympathique à répondre aux cytokines libérées lors de l’activation du système immunitaire inné, et à fournir un rétrocontrôle négatif sur les réponses immunitaires innées pour restaurer l’homéostasie [1220]. La scopolamine limiterait également la capacité de la voie cholinergique anti-inflammatoire pour neutraliser les réponses inflammatoires anormales chroniques et hyperactivées [538]. Autres réflexions, les neurotransmetteurs cholinergiques sont connus pour réguler les cellules épithéliales des glandes de Meibomius [42] et les cellules caliciformes [539], mais cette activité modulatrice serait supprimée par l’utilisation de la scopolamine. En outre, les cellules caliciformes semblent dépendre des informations apportées en permanence par les neurones en provenance de la surface oculaire [540], mais cette communication peut être entravée par la scopolamine. Globalement, étant donné que le système immunitaire et la surface oculaire sont importants sur le plan physiologique dans le développement et la réparation d’un SSO, la suppression par la scopolamine d’un système majeur de régulation (c.-à-d. la voie cholinergique) limite la pertinence sur le plan physiologique de ce modèle de SCP pour la compréhension des processus immunologiques et de la surface oculaire dans le SSO chez l’homme.
7.1.2.2. Modèles de sécheresse oculaire par évaporation aiguë versus chronique.
Les modèles de SSO existants sont créés dans un cadre aigu [509, 535], ce qui pose des questions sur la manière dont les résultats de ces modèles sont rattachés à ceux obtenus en clinique, où le SSO est généralement considéré comme une maladie chronique. Un modèle murin de SSO, chronique a récemment été développé, qui se veut répondre à cette question [541]. En bref, un SSO aigu a été tout d’abord induit en utilisant la même méthode de DES pendant 14 jours, et les souris affectées ont ensuite été transférées dans un environnement avec une humidité normale et maintenues pendant 4 mois supplémentaires sans DES ou épreuve SCP. La gravité du SSO était maximum à la fin du DES, et après suppression du DES, l’épithéliopathie cornéenne a régressé progressivement jusqu’à des niveaux plus faibles, mais ne s’est jamais normalisée. Par ailleurs, la phase chronique était accompagnée par des réponses des cellules Th17 à la surface oculaire. Ces résultats suggèrent qu’après l’induction d’un SSO aigu, l’épithéliopathie et l’inflammation cornéennes peuvent persister dans une phase chronique à long terme, même sans exposition prolongée à un DES.
Les souris choisies pour être utilisées dans cette étude chronique ne présentaient pratiquement aucune coloration par la fluorescéine au début de l’expérimentation [542]. Au contraire, les souris non traitées semblent généralement avoir une coloration plus forte et plus variable [82, 1213, 1214], comme chez l’homme (voir Section 4.14.1). Il serait intéressant de savoir si ce modèle chronique est reproduit chez des souris présentant des niveaux initiaux plus élevés de coloration de la cornée par la fluorescéine.
7.1.2.3. Un modèle de sécheresse oculaire liée à l’âge.
Un autre modèle chronique de SSO est la souris âgée C57BL/6, qui développe aussi spontanément un SSO et un DGM [545]. Curieusement, les souris mâles et femelles présentaient une perte identique de cellules caliciformes, mais une coloration cornéenne plus forte était observée chez les femelles. Un transfert adoptif des cellules T CD4+ de souris âgées a transmis le phénotype SSO à des souris avec invalidation du gène RAG1, indiquant que le vieillissement entraîne la génération de cellules T spontanément auto-réactives [545]. Les observations de cellules spontanément activées chez les souris âgées à la fois de phénotype Th1 et Th17 justifient une étude plus approfondie.
7.1.2.4. Pertinence des modèles murins pour les maladies inflammatoires chez l’homme.
Les modèles murins peuvent être précieux pour clarifier les processus physiologiques et pathologiques sous-jacents dans de nombreuses pathologies chez l’homme. Idéalement, de telles informations pourraient se traduire par de nouveaux traitements dans diverses maladies chez l’homme. Cependant, les traitements éventuels découverts et validés dans des modèles murins ne sont pas toujours convertis avec succès en traitement pour l’homme. Ceci est particulièrement vrai pour les traitements ciblant les voies inflammatoires. Des réponses génomiques aux problèmes inflammatoires ont montré des corrélations médiocres entre les modèles murins et les réponses chez l’homme [546]. Bien que certaines études indiquent que les résultats expérimentaux chez la souris puissent prédire un succès thérapeutique chez l’homme [547, 548], le fait est que presque 150 essais cliniques impliquant des traitements anti-inflammatoires expérimentaux basés sur des données obtenues chez la souris ont échoué [546], notamment plusieurs traitements potentiels pour le SSO [549]. Certains de ces essais cliniques étaient basés sur des données provenant de modèles de DES [514, 550, 1218] et de modèles utilisant la toxine botulinique [551]. Ces résultats sous-estiment la nécessité de montrer si un modèle murin donné recrée avec succès ou non, une maladie humaine correspondante [546, 552, 1204].
7.2. Modèles animaux de la sécheresse oculaire liée à un syndrome de Sjögren
7.2.1. Introduction
Le syndrome de Sjögren est une maladie auto-immune chronique qui affecte les glandes exocrines, en particulier les glandes lacrymales et salivaires, provoquant un SSO et une sécheresse buccale en plus des atteintes d’autres systèmes d’organes. Les caractéristiques cliniques de la maladie chez l’homme sont développées ultérieurement dans ce rapport.
Plusieurs modèles animaux ont été utilisés pour étudier la pathogenèse du syndrome de Sjögren et ont fourni des renseignements sur cette pathologie, notamment sur son hétérogénéité (Tableau 8). Quoique les modèles animaux reprennent un ou plusieurs aspects du syndrome de Sjögren, aucun modèle parfait n’existe. Cette section se concentre sur les événements oculaires des modèles murins de maladies auto-immunes.
7.2.2. Modèles animaux du syndrome de Sjögren
Une revue de la littérature concernant les modèles animaux montre une dichotomie dans les rapports, avec une recherche en rhumatologie centrée sur les glandes salivaires comme organe cible et une recherche en ophtalmologie privilégiant les glandes lacrymales. À l’exception des rapports chez les souris MRL/lpr, NZB/ NZW et NOD [553 - 556], il existe très peu de données comparatives concernant les pathologies salivaires et lacrymales dans les mêmes animaux. Les manifestations oculaires sont également moins étudiées dans des modèles de rongeurs. Il est nécessaire de faire plus d’études, englobant les modifications pathologiques des deux organes qui pourraient identifier des voies communes de destruction glandulaire et définir des différences spécifiques des glandes. La séquence dans le temps des événements pathologiques peut servir de guide pour les mécanismes cellulaires et moléculaires. On ne sait toujours pas dans quelle mesure les manifestations de la surface oculaire dans le syndrome de Sjögren sont secondaires à l’implication des glandes lacrymales ou de Meibomius ou au ciblage de la cornée et de la conjonctive par les auto-anticorps.
L’influence de l’âge, de la durée de la maladie et du sexe est importante dans le syndrome de Sjögren chez l’homme et l’âge est l’un des facteurs de risque les plus puissants pour le SSO [557 - 561]. De la même manière, dans les modèles animaux, le phénotype complet du syndrome de Sjögren prend souvent du temps pour se développer [536, 562, 563] Deux modèles en sont une bonne illustration. Premièrement, comme indiqué, des souris C57BL/6 sans pathologie immune développent spontanément un SSO d’origine lacrymale, débutant après la ménopause (6 à 9 mois), jusqu’à un âge avancé de 24 mois [545]. Deuxièmement, un variant de la souche de souris diabétique non obèse (NOD), (NOD.B10.H2b), présente un phénotype de syndrome de Sjögren léger à l’âge de 10 semaines, mais développe une acryoadénite et un SSO sévères à l’âge d’un an [564]. Ceci suggère qu’un niveau défini de dérégulation immunitaire est nécessaire pour établir le phénotype histologique du syndrome de Sjögren, dépendant de facteurs tels que l’accumulation tissulaire de lymphocytes, la perte de cellules T régulatrices et/ou la génération d’auto-anticorps. Comme dans le syndrome de Sjögren chez l’homme, la présence de lésions histologiques est considérée comme étant l’un des critères les plus importants pour le diagnostic du syndrome de Sjögren dans le modèle animal [565].
La forte prédilection du syndrome de Sjögren pour les femmes a été reliée en grande partie aux différences liées au sexe au niveau du système immunitaire, et aux actions des hormones stéroïdes sur celui-ci. Cela a été discuté de façon approfondie dans le rapport du sous-comité Sexe, genre et hormones. La prévalence du SSO non lié à un syndrome de Sjögren (NSDE) est plus importante chez les femmes que chez les hommes [559, 566, 567]. Certaines observations intrigantes ont été faites dans des modèles animaux. Chez la souris NOD, un modèle de syndrome de Sjögren, la propension des glandes lacrymales et salivaires à une infiltration inflammatoire montre une forte tendance liée au sexe avec le développement d’une sialoadénite chez les souris femelles et d’une dacryoadénite chez les mâles. [568]. Au contraire, comme chez l’homme, l’inflammation est significativement plus importante dans les glandes lacrymales et salivaires de souris femelles MRL/lpr par comparaison aux mâles ayant le même âge [569]. Malheureusement, seules des informations limitées sont disponibles concernant les différences liées au sexe au niveau des glandes lacrymales et salivaires dans les modèles animaux de syndrome de Sjögren [555, 556, 569, 570].
7.2.3. Un examen des modèles animaux
Les emblèmes du syndrome de Sjögren incluent une infiltration lymphocytaire, une production d’auto-anticorps et une disparition glandulaire secondaire à une apoptose épithéliale. On ignore encore si l’infiltration lymphocytaire précède ou est nécessaire pour l’apoptose glandulaire, et on n’a pas identifié le ou les antigènes concernés. La section suivante regroupe les différents modèles de syndrome de Sjögren en fonction de leur pertinence potentielle vis-à-vis de la pathogenèse du syndrome de Sjögren chez l’homme. Le regroupement est quelque peu arbitraire, car de nombreux modèles pourraient être inclus dans plus d’une catégorie.
7.2.3.1. Cellules T auto-réactives infiltrantes.
La présence de cellules T auto-réactives, activées à l’intérieur des glandes lacrymales ou salivaires est une caractéristique pathognomonique du syndrome de Sjögren chez l’homme et le focus score (le nombre d’infiltrats de cellules mononucléées contenant au moins 50 cellules inflammatoires dans une coupe de tissu glandulaire de 4 mm2), dans une biopsie de glande salivaire accessoire, fait partie intégrante de la classification internationale actuelle du syndrome de Sjögren [565, 571]. Les autres éléments sont la présence d’anticorps dans le sérum, et les preuves subjective et objective du SSO et de la sécheresse buccale. Plusieurs modèles de syndrome de Sjögren qui présentent une infiltration glandulaire par des cellules T, peuvent être inclus ici, notamment les souris NOD, CD25KO, Scurfy, MRL/lpr, AIRE-KO, transgéniques (Tg) IL-12, C57BL/6.NOD-Aec1Aec2 (Aec), NOD.B10.H2b, et les souris Tg ostéopontine (OPN).
Chez les souris MLR/pr, une rupture génétiquement définie du système Fas - Fas ligand induit une infiltration tissulaire par des lymphocytes, dont beaucoup sont des cellules T [572, 573, 1205]. Curieusement, le contexte génétique dans lequel la mutation Fas survient a un impact sur le phénotype et la gravité de la dacryoadénite et de la perte des cellules caliciformes [574 - 576]. Les deux souches de souris consanguines de laboratoire les plus fréquemment utilisées montrent une tendance distincte dans leur capacité à organiser une réponse immunitaire : Les souris BALB/c et C57BL/6 sont Th1 et Th2 dénaturées, respectivement [577]. Ceci peut expliquer pourquoi la densité des cellules caliciformes est influencée par le contexte génétique dans la mutation MRL/pr, avec une densité de cellules caliciformes plus élevée chez les souris MRL/lpr.BALB/c et plus faible chez les souris MRL.lpr.B6 par rapport aux témoins de type sauvage respectifs [578, 579].
Dans les souris CD25KO et les souris avec invalidation du gène du régulateur de l’auto-immunité (Autoimmune regulator gene, AIRE), une désorganisation de la tolérance immunitaire donne lieu à une destruction accélérée des glandes lacrymales, avec un phénotype sévère [580 - 582]. CD25 correspond à la chaîne α du récepteur pour l’IL-2, le bras de liaison du récepteur hétérotrimérique de l’IL-2 [583 - 585]. Il est exprimé sur les cellules T et B. En son absence, comme chez les souris avec invalidation du gène CD25 (CD25KO), les cellules sont incapables de répondre à l’IL-2, aucune cellule régulatrice T n’est générée, des cellules T spontanément auto-réactives apparaissent et ces cellules ne sont pas soumises à la mort cellulaire induite par activation [586, 587]. Les souris CD25KO développent une dacryoadénite âge-dépendante et une auto-immunité systémique. Il y a également une coloration de la surface oculaire, une perte des cellules caliciformes et l’apparition d’anticorps anti-M3R [536, 582].
Les souris avec invalidation du gène AIRE développent une maladie auto-immune médiée par les cellules T CD4+ qui cible de nombreux organes, notamment les glandes lacrymales et la surface oculaire [588]. Les souris AIRE KO dans un contexte NOD, présentent une métaplasie squameuse sévère et une coloration de la surface oculaire qui suit les taux d’infiltration des glandes lacrymales [588, 589] alors que la même mutation dans un contexte C57BL/6 entraîne une perte de cellules caliciformes et une infiltration de la cornée et de la région autour des glandes de Meibomius par des cellules T CD4+, par comparaison aux témoins de type sauvage [590].
Bien qu’il existe des preuves du rôle des cellules Th17+ dans la rupture de la barrière cornéenne et la sialoadénite [516, 526, 591], son rôle dans la dacryoadénite est encore controversé. Certains des modèles auto-immuns qui ont été utilisés pour étudier la dacroadénite, ont à la fois des cellules T Th1+ et Th17+ infiltrant les glandes lacrymales, ce qui rend difficile la détermination des contributions individuelles des sous-groupes Th (TSP-1 KO, MRL/lpr, CD25KO, et Aec). La dacryoadénite chez les souris CD25-IL - 17DKO est apparue plus précocement et était plus importante que dans la souche parentale CD25KO. Elle était accompagnée par une plus forte expression du récepteur de l’IFN-γ - et par des taux plus élevés de caspase-3 [562], suggérant que l’IL-17A peut jouer un rôle mineur pour compenser l’IFN-γ. Des cellules Th-1+ ont été impliquées dans la colite, l’uvéite auto-immune expérimentale et le syndrome de Sjögren [475, 478, 532, 562, 582, 592]. Chez les souris avec invalidation du gène IFN-γ et chez celles avec invalidation du gène du récepteur pour l’IFN-γ, la sialoadénite était améliorée [593] et la même tendance est observée chez les souris CD25-IFN-γ DKO [536, 562]. Ces résultats indiquent qu’un mélange de cellules Th1 et Th17 est impliqué dans la dacryoadénite et que les traitements ciblant plus d’un sous-groupe peuvent être bénéfiques dans le syndrome de Sjögren.
7.2.3.2. Perturbation de la voie de signalisation du TGF-β.
Le facteur de croissance transformant bêta (Transforming Growth Factor-beta, TGF-β) est une cytokine pléiotropique impliquée dans la différenciation épithéliale, la mitose, la motilité cellulaire, la fibrose et la régulation immunitaire [308]. Le TGF-β est essentiel pour l’induction des cellules CD4+Foxp3+, les cellules T régulatrices impliquées dans le maintien sous contrôle des autres cellules [594], mais aussi des cellules T helper (Th) 17 [595]. Les souris déficientes en TGF-β succombent à une maladie auto-immune systémique massive, affectant les deux glandes exocrines, peu après la naissance, ce qui rend difficile l’étude du rôle spécifique du TGF-β dans le syndrome de Sjögren [596 - 598]. Deux autres modèles animaux avec une perturbation de la voie de signalisation du TGF-β développent un syndrome de Sjögren modéré avec l’âge : les souris avec invalidation du gène de la thrombospondine-1 (TSP-1) et des animaux dominants négatifs pour le récepteur de type II du TGF-β (DN TGFBRII). Ces souris développent une dacryoadénite et des manifestations à la surface oculaire qui sont accompagnées par des réponses Th1 et Th17 [563, 599]. Chez les souris TPS-1KO, des anticorps anti-SSA et anti-SSB sont également présents dans le sérum [563]. Le double rôle du TGF-β dans la promotion des cellules Treg (anti-inflammatoires) et la génération de cellules Th17+ peut être mieux appréhendé en soumettant les animaux DN TGFBRII et TSP1KO à un DES, au cours duquel les cellules Th17 sont impliquées dans la rupture de la barrière cornéenne [529]. Curieusement, les deux modèles montrent une amélioration paradoxale de la coloration de la cornée par rapport à leur propre évaluation de référence avant l’exposition au DES [105, 600]. Il a été démontré que cet effet était médié par les CD chez les souris TSP-1KO [600]. Il a été découvert que le polymorphisme du gène de la thrombospondine était associé à l’inflammation chronique de la surface oculaire après chirurgie réfractive chez les militaires de l’armée américaine en service actif [601]. Des études sont nécessaires dans l’avenir pour définir le rôle spécifique du TGF-β dans le syndrome de Sjögren.
7.2.3.3. Apoptose glandulaire.
L’apoptose glandulaire est un autre emblème du syndrome de Sjögren et est omniprésente dans presque tous les modèles de syndrome de Sjögren. On ignore si elle suit ou précède l’infiltration immunitaire, puisque le facteur déclenchant initial du syndrome de Sjögren est inconnu. Une publication récente a rapporté que les cellules épithéliales lacrymales, déficientes en IκB-ζ exhibaient une apoptose accrue qui précédait l’infiltration lymphocytaire, démontrant que la mort des cellules épithéliales pourrait être le facteur initial dans le syndrome de Sjögren [602]. Il existe des données suggérant que des cellules immunitaires participent à la désorganisation et à l’apoptose des glandes exocrines.
L’IFN-γ a été impliqué dans la perte des cellules épithéliales, en induisant une apoptose dans des lignées cellulaires des glandes salivaires [603, 604]. Comme indiqué ci-dessus, les souris avec invalidation du gène NOD.IFN-γ KO et du gène du récepteur NOD.IFN-γ ont un focus score pour les glandes salivaires et une activité caspase-3 plus faibles que la souche NOD [593] et les souris avec double invalidation des gènes CD25-IFN-γ ont des taux de caspase-3 significativement plus faibles et un degré moins de dacryoadénite que la souche parentale CD25+KO [536, 562]. Des cellules caliciformes de conjonctive de rat et humaine sont extrêmement sensibles à l’IFN-γ et des concentrations infimes induiront une apoptose [605]. Dans un autre rapport, l’IFN-γ a bloqué la sécrétion de glycoconjugués de haut poids moléculaire induite par le carbachol et a réduit la prolifération des cellules caliciformes [606]. Les auteurs ont conclu que ceci pourrait expliquer la perte des cellules caliciformes et le déficit en mucines dans le SSO. Ces études indiquent que l’épithélium glandulaire peut fonctionner à la fois comme un instigateur et une cible témoin de l’infiltration lymphocytaire.
7.2.3.4. Cellules B et modèles d’immunisation.
Le SS est accompagné d’une activité de cellules B polyclonales et les patients atteints d’un syndrome de Sjögren présentent un risque élevé de lymphome par rapport à la population générale [607 - 609]. Les taux sériques élevés d’auto-anticorps (anti-SSA/Ro 52 kDa, anti-SSA/Ro 60 kDa, anti-SSB/La, facteur rhumatoïde, anti-α-fodrine, anti-récepteur muscarinique type 3 [M3R]), ont été utilisés comme critères diagnostiques [565, 610] mais certains patients atteints de SS n’ont pas d’auto-anticorps dans le sérum.
Le facteur d’activation des cellules B (B-cell activating factor, BAFF) est un membre de la superfamille des TNF et régule la survie des cellules B. Les souris Tg BAFF, principalement utilisées comme modèle du lupus érythémateux disséminé (LED) lorsqu’elles sont jeunes, développent une infiltration leucocytaire des glandes sous-mandibulaires en vieillissant [611]. L’Act-1 est un facteur de régulation négative du BAFF et des CD40+. Les souris Act-1tg at Act1-/ - développent une infiltration par les cellules B et T des glandes lacrymales et salivaires (glande salivaire > glande lacrymale) et ont des anticorps anti-SSA et anti-SSB [612]. Des souris NOD modifiées avec une sécrétion des IgG1 perturbée présentent également un phénotype salivaire amélioré (NOD.IL4 KO ; NOD.B10.H2b.IL-4 KO ; NOD. NOD.B10-H2b.C-Stat6 KO) [613, 614]. Des études récentes utilisant des souris M3R KO immunisées par des peptides M3R ont démontré que des cellules T auto-réactives M3R pouvaient transférer une sialoadénite à des souris immunodéficientes [615 - 617]. Elles ont également démontré que, comme les modèles NOD et CD25+K, l’IFN-γ est essentiel pour l’induction de l’apoptose glandulaire, puisque des receveurs par transfert adoptif de cellules M3R-IFN-γ DKO, immunisées par le peptide M3R, n’avaient pas de score significatif de l’inflammation ou ne présentaient pas d’apoptose [616].
7.2.3.5. Effet d’un DES sur les réponses auto-immunes.
La réponse auto-immune des souris à un DES a été étudiée dans quelques cas. Yoon et ses collaborateurs ont démontré une augmentation de l’infiltration conjonctivale et de la coloration cornéenne lorsque des souris NOD.B10.H2b âgées de 16 semaines, étaient soumises à un DES [618]. Lors de la suppression du DES, les souris NOD.B10.H2b présentaient de manière permanente une production de larmes, une perte de cellules caliciformes et une augmentation des cellules T CD4+ inférieure à celles observées chez les souris C57BL/6, indiquant qu’un DES dans une souche génétiquement prédisposée avait des effets prolongés [619]. Dans certaines autres souches, comme les souches DN TGFBRII et TSP1KO, la coloration cornéenne et le nombre de cellules caliciformes étaient améliorés après un DES [600]. L’interaction entre la prédisposition génétique et le DES mérite une étude plus approfondie.
7.3. Modèles animaux de dysfonctionnement des glandes de Meibomius
Idéalement, un modèle animal de DGM humain montrera les signes du DGM chez l’homme, ainsi que les séquelles sur le film lacrymal et la surface oculaire associées au DGM et à l’EDE. Les signes de DGM chez l’homme comprendraient, entre autres, une obstruction des orifices des glandes de Meibomius et une métaplasie des orifices (un état défini comme une croissance atypique et une kératinisation de l’épithélium canalaire [1219]), une baisse de la qualité du meibum et une altération de son profil lipidique, une dilatation kystique du canal central, et une atrophie et une perte des acini [36, 494, 495, 620 - 627, 1206]. En particulier, des preuves d’hyperkératinisation du canal glandulaire terminal meibomien sont importantes, étant donné qu’il s’agit d’une caractéristique majeure du DGM chez l’homme [36, 494, 620 - 622, 624, 627]. En outre, le DGM, et l’insuffisance du meibum qui en résulte, favorisent l’évaporation, l’hyperosmolarité et l’instabilité du film lacrymal, et le stress de la surface oculaire, et entraînent une augmentation des frottements, une inflammation, des lésions oculaires (p. ex. métaplasie squameuse de la cornée, une disparition des microvillosités de la cornée, perturbation du glycocalyx) et une déficience visuelle [1, 36, 190, 196, 549, 628 - 632, 1207]. Le meibum dans le SSO chez l’homme contient également des inclusions cytokératine positives [183].
Aujourd’hui, un certain nombre de modèles animaux de DGM ont été identifiés ou créés qui reproduisent, au moins en partie, le DGM humain. Des modèles de singes [663] et de lapins [39, 634 - 636, 1208] qui présentent une hyperkératinisation de l’épithélium du canal terminal de la glande de Meibomius et une obstruction des orifices des glandes de Meibomius, ont été provoqués par une intoxication par des polychlorobiphényles [633], une exposition systémique à l’isotrétinoïne [1208] et une administration locale d’adrénaline [39, 634 - 636]. Une observation histopathologique fréquente chez ces modèles de singes et de lapins est une dilatation anormale des canaux, dont la lumière est remplie de matériels kératinisés.
De même, des modèles de DGM chez des rongeurs ont été découverts ou développés. Ceux-ci sont soit naturels, soit ont été générés par des technologies transgéniques ou d’invalidation des gènes, des mutations, une immunisation, un traitement médicamenteux, une exposition à un stress par dessiccation, ou des perturbations nutritionnelles (Tableau 9). Les souches résultantes peuvent présenter une variété de phénotypes, comme une hyperkératinisation canalaire, une obstruction des orifices des glandes de Meibomius, du meibum et des canaux épaissis contenant du matériel kératinisé, et une atrophie, une aplasie ou une disparition des cellules acineuses (voir Tableau 9 pour les références).
Les trois souches suivantes présentent un grand nombre de ces aspects.
Premièrement, il y a un modèle induit chez des souris glabres HR-1 en les soumettant à un régime alimentaire spécial au contenu limité en lipides (HR-AD) [637]. Ce modèle a été développé pour faciliter la compréhension de la physiopathologie du DGM. Après exposition à ce régime pendant 4 semaines, les souris ont développé une hyperkératinisation de l’épithélium canalaire des glandes de Meibomius, une disparition des acini des glandes de Meibomius, et finalement une atrophie des glandes de Meibomius. Un examen clinique de ces souris révèle des orifices des glandes de Meibomius nettement bouchés (c.-à-d. obstrués), une télangiectasie, et un meibum de type « pâte dentifrice » par comparaison à une paupière normale. Fait particulièrement intéressant, un traitement local par azithromycine chez ce modèle murin a réduit de manière significative le nombre d’orifices bouchés, la kératinisation de l’épithélium canalaire des glandes de Meibomius, l’épaisseur des canaux glandulaires meibomiens, et l’atrophie des glandes de Meibomius. [637]. L’azithromycine, réciproquement, est connue pour induire une différenciation des cellules épithéliales des glandes de Meibomius chez l’homme [53, 638 - 640], et constitue un traitement très fréquent dans le DGM chez l’homme [641].
Un second modèle est induit par un traitement par l’isotrétinoïne [642], un facteur de risque connu et important pour le développement d’un DGM chez l’homme [643 - 652]. Le traitement de rats pendant 3 mois par l’isotrétinoïne a abouti à une hyperkératinisation et un épaississement de l’épithélium des canaux des glandes de Meibomius, une diminution de la quantité et de la taille des acini, et de nombreux acini dégénérés et cylindres de cellules acineuses dans les canaux des glandes de Meibomius. Ces effets provoqués par l’isotrétinoïne pourraient être inhibés par la déhydroépiandrostérone, vraisemblablement, selon des chercheurs, par l’intermédiaire de la transformation en androgènes [642]. Il a été rapporté que, réciproquement, les androgènes par voie topique étaient efficaces dans le traitement des DGM chez l’homme [653] (voir le rapport du sous-comité Sexe, genre et hormones).
Un troisième modèle implique une interférence avec l’action de l’hormone de croissance (Growth hormon, GH) [57]. Celui-ci comprend des souris transgéniques exprimant un antagoniste (A) du récepteur (R) de l’hormone de croissance (GHA) avec taux réduit de GH, ainsi que des souris avec invalidation du gène GHR (GRH KO) sans aucune activité GH. Un grand nombre des glandes de Meibomius de ces souris GHA et GHR KO présentent des canaux glandulaires meibomiens hyperkératinisés et épaissis qui contiennent des éléments cornés, des canaux sécrétoires insérés dans les parois canalaires et des acini très peu différenciés. Les souris GHR KO et GHA possèdent également des glandes de Meibomius plus petites par comparaison aux témoins de type sauvage [57]. Étant donné que les taux de GH diminuent avec l’âge, il est possible que cette diminution contribue au développement de DGM liés à l’âge [1216].
Récemment, Jester et al. on émis l’hypothèse que la cible principale dans les DGM est la glande de Meibomius par rapport à l’hyperkératinisation canalaire [654]. Cette hypothèse est basée sur des études dans des modèles murins liés à l’âge [655] et de stress par évaporation [656]. Ils proposent que l’élément majeur des DGM corresponde à l’atrophie glandulaire due à une perte des progéniteurs des meibocytes. Jester et al. rapportent également qu’un stress par dessiccation chez les souris engendre une phase d’hyperprolifération des cellules acineuses, avec une modification du rapport protéines/lipides provoquant une augmentation de la viscosité lipidique. Selon ce point de vue, des bouchons épithéliaux à l’intérieur des canaux glandulaires ne contiennent pas de kératines arrivées à maturation complète [654]. Obata et ses collaborateurs ont également observé une corrélation liée à l’âge entre la perte des cellules épithéliales acineuses glandulaires et le vieillissement [495, 624]. Au contraire, d’autres chercheurs ont identifié une kératinisation, une obstruction et une métaplasie des orifices des glandes de Meibomius associées aux DGM chez l’homme au cours du vieillissement [627] et en général [36, 494, 620 - 622, 624]. Par ailleurs, de grandes quantités d’inclusions non lipidiques, de type protéinique, colorées comme des cytokératines ont également été identifiées dans le meibum anormal des patients atteints de SSO [183]. Ces inclusions peuvent éventuellement représenter les éléments kératinisés qui apparaissent dans le meibum trouble des personnes âgées [657].
Certains des modèles murins présentés dans le Tableau 9 peuvent également être utilisés pour des études sur le SSO par évaporation et correspondant aux séquelles de la surface oculaire. Les observations, à savoir que l’absence de GM dans la dysplasie ectodermique anhidrotique/hypohidrotique liée à l’X est associée à une évaporation accrue des larmes, à des microvillosités cornéennes rares et raccourcies (remarque : qui perturberaient le glycocalyx [658]), à des défauts de la cornée (p. ex. néovascularisation, kératinisation, et métaplasie squameuse), et à une inflammation de la surface oculaire, sont cohérentes avec cette proposition [1145, 1215]. En outre, une atrophie des GM chez les souris avec invalidation du gène de l’acyl-CoA:cholestérol acyltransférase-1 est associée à des érosions de la cornée [660].
D’autres modèles murins qui présentent des altérations marquées de la structure et des fonctions des glandes sébacées (Tableau 9) peuvent aussi servir de modèles de DGM. Cependant, des études doivent être réalisées pour examiner ses possibilités.
7.4. Le microbiome de la surface oculaire
Il est prouvé que le microbiome de l’intestin et de la surface oculaire peut influencer la survenue d’un SSO. La surface oculaire est en permanence exposée à l’environnement, mais, par comparaison aux bords palpébraux, il s’agit d’un site relativement stérile, selon des études utilisant des prélèvements réalisés par écouvillonnage au niveau de la conjonctive [661, 662]. Le microbiote de la surface oculaire est régulé par de nombreux facteurs antimicrobiens produits par les glandes lacrymales, les cellules caliciformes et la conjonctive, qui sont sécrétés dans les larmes, comme la lactoferrine, le lysozyme, les défensines α et β et des IgA [459 - 461, 663]. Récemment, les interactions entre l’hôte et le microbiote ont suscité un vif intérêt.
Le terme microbiote fait référence à la population de micro-organismes qui peuple un site particulier et le microbiome fait référence à leurs génomes communs. Les techniques utilisées pour évaluer le microbiome incluent la culture microbienne, classique et des techniques sans culture telles que la réaction en chaîne par polymérase (polymerase chain reaction, PCR) et l’amplification et le séquençage de l’ADN ribosomique 16S [664 - 666]. Les données de la littérature étaient ambiguës en ce qui concerne la présence de microbiote au niveau de la surface oculaire [665, 667, 668], certains auteurs observant une présence stable, pouvant être modifiée par une pathologie, alors que d’autres indiquent que des micro-organismes sont présents de manière transitoire, avant leur destruction par les mécanismes de défense de la surface oculaire. Récemment, on est parvenu à un consensus selon lequel la surface oculaire est un environnement pauci-bactérien, mais n’est pas stérile [665, 668].
Les micro-organismes les plus fréquents cultivés à partir de la surface conjonctivale, à l’aide de techniques de culture classiques, incluent les Staphylocoques et Propionibacterium acnes, alors que des techniques plus récentes indiquent que le nombre de genres est beaucoup plus important [664, 665, 668, 669]. Les écouvillonnages des bords palpébraux ont révélé les mêmes espèces, mais avec un nombre d’unités formant colonies plus élevé [667].
La compréhension du rôle du microbiome dans les SSO est importante, car cela pourrait ouvrir des portes éventuelles pour le traitement. Dans une étude menée par Graham et al., la population bactérienne du bord postérieur de la paupière et du sac conjonctival inférieur de patients avec et sans SSO a été évaluée à l’aide de la culture conventionnelle et de la PCR de l’ADNr 16S [669]. Un nombre significativement plus important de bactéries a été détecté par la technique de PCR de l’ADNr 16S par comparaison à la culture conventionnelle qui a révélé essentiellement des staphylocoques coagulase-négatifs [669]. Curieusement, des bactéries qui, par ailleurs, sont rarement associées à la surface oculaire (Rhodococcus erythropolis, Klebsiella oxytoca, et Erwinia species) ont été identifiées dans le SSO inflammatoire, ainsi qu’au niveau de la surface oculaire normale [669]. Une différence significative du nombre moyen de bactéries a été observée entre le groupe témoin et les groupes de SSO modéré à sévère, résultat confirmé par d’autres [670]. De plus, les auteurs ont découvert qu’une densité réduite de cellules caliciformes était associée à la présence d’un plus grand nombre de bactéries [669]. Une autre étude, comparant le microbiome oculaire, buccal et intestinal de témoins et de patients atteints d’un syndrome de Sjögren a montré qu’il n’y avait pas de différence au niveau du microbiome oculaire entre les deux groupes [668]. Une diminution de la diversité a été notée à la fois dans le microbiome buccal et intestinal et des modifications spécifiques de genres ont été observées. Il y avait une relative diminution de l’abondance des genres Bacteroides, Parabactéroides, Faecalibacterium, et Prevotella, avec une augmentation relative de l’abondance des genres Pseudobutyrivibrio, Escherichia/Shigella, Blautia, et Streptococcus chez les patients atteints d’un syndrome de Sjögren par rapport aux témoins. De plus, les scores de gravité oculaire et systémique étaient inversement corrélés à la diversité microbienne [668].
Une autre étude a rapporté des modifications du microbiote de la surface oculaire qui apparaissent dans les stades précoces d’une maladie de type syndrome de Sjögren chez des souris avec invalidation du gène de la transpondine (TSP-1KO), aboutissant à la recommandation que des peptides dérivés de la TSP-1 peuvent être un moyen pour réduire la flore commensale et l’inflammation qui en résultent [671].
Les outils pour étudier le rôle du microbiome dans l’homéostasie et les états pathologiques comprennent l’utilisation de souris sans germe ou la soumission de souris à un cocktail d’antibiotiques, administré soit dans l’eau de boisson soit par gavage. Le traitement antibiotique induira des modifications de la population bactérienne, aboutissant à un état dysbiotique. Récemment, il a été rapporté que des souris soumises à un DES, qui buvaient de l’eau contenant des antibiotiques pendant 14 jours avant le DES, présentaient une perte plus importante de cellules caliciformes, une infiltration plus grande par des cellules T et une coloration de la cornée plus mauvaise que des souris qui avaient été soumises au même protocole, mais qui buvaient de l’eau normale [668]. Le séquençage des ARNr S16 retrouvés dans les déjections de ces souris indiquait une diminution des Clostridium et une augmentation des Enterobacter, Escherichia/Shigella, et Pseudomonas après antibiothérapie + DES pendant 10 jours.
Un environnement sans germe est très néfaste pour l’homéostasie oculaire chez la souris, car il prédispose à, ou aggrave, une pathologie de type syndrome de Sjögren chez des souris ne présentant pas d’affections auto-immunes et génétiquement prédisposées, respectivement [668, 672]. Les souris C57BL/6 sans maladie auto-immune, élevées dans des milieux sans germe, présentent des caractéristiques ressemblant à un syndrome de Sjögren, y compris une dacryoadénite et une diminution de la concentration en EGF dans les larmes. Il y avait également une coloration de la cornée, une perte des cellules caliciformes et une infiltration par des cellules T CD4+ pathogènes [672].
Par contre, chez des souris sans germe CD25KO, il y a apparition précoce d’une dacryoadénite et des nombres plus élevés de cellules CD4+IFN-γ+ infiltrant les glandes lacrymales des receveurs RAG1KO. Ces résultats suggèrent que des signaux fournis par des bactéries commensales et/ou leurs métabolites sont capables d’avoir un effet modulateur sur la santé oculaire.
7.5. Modèles cellulaires de sécheresse oculaire in vitro
Des cultures de cellules de la surface oculaire ont été utilisées pour explorer les rôles de nombreux facteurs et voies impliqués dans la physiopathologie et les éventuels traitements du SSO. Il a également été rapporté que plusieurs de ces cultures servaient de modèles in vitro pour le SSO.
Trois modèles de SSO utilisent la cornée. Un modèle utilise des cultures de cornée de lapin avec de durées expérimentales de 21 jours maximum [673]. Des études avec ce modèle ont utilisé la tomographie par cohérence optique pour suivre l’impact du DES, l’accent étant mis sur les variations de l’épaisseur de la couche cornéenne et des propriétés de diffusion du stroma [673]. Un autre modèle in vitro de SSO utilise un épithélium cornéen reconstruit, maintenu dans un cadre environnemental contrôlé (humidité relative < 40 % et température de 40 °C) pendant 24 H et jusqu’à 72 h [674]. Les conditions des cultures sont contrôlées pour simuler un DES, et donc permettre l’identification de biomarqueurs qui permettraient de prévoir des lésions de la cornée et une réponse au traitement. Un troisième modèle de SSO utilise un épithélium de cornée humaine reconstitué pour évaluer les effets d’un stress osmotique sévère et du traitement associé sur l’activité de la voie de l’inflammation et l’intégrité de la barrière [675].
Un quatrième modèle de SSO utilise des cellules épithéliales des glandes de Meibomius humaines immortalisées [50]. Ce modèle comporte une exposition de ces cellules in vitro à l’isotrétinoïne [45], un facteur de risque bien connu du développement d’un DGM chez l’homme in vivo [643 - 652]. Exposition des cellules épithéliales des glandes de Meibomius humaines à l’isotrétinoïne : [a] altère l’expression de milliers de gènes, incluant une activation des gènes de certains médiateurs inflammatoires (p. ex. IL-8 et IL-1β), protéases (p. ex. MMP-9), voie de signalisation MAPK, vésicules lytiques, apoptose et mort cellulaire, et réprime les gènes liés à la réplication de l’ADN, au cycle cellulaire, au transport de l’ARN et aux mitochondries ; [b] augmente les taux des pro-IL-1β, IL-1β et des protéines MMP-9 ; [c] diminue la voie de signalisation de la croissance cellulaire et du médiateur de survie, de la phosphoinositide 3-kinase/protéine kinase B ; et [d] inhibe la prolifération cellulaire et induit l’atrophie et la mort cellulaires (p. ex. apoptose, nécrose et/ou autophagie) [45]. Il est possible que ces effets puissent être responsables de la dégénérescence et de l’atrophie des cellules épithéliales acineuses, et des sécrétions réduites et anormales, qui surviennent après une induction par l’isotrétinoïne d’un DGM chez l’homme in vivo [643 - 652].
8. Maladie chez l’homme. Classification étiologique du SSO reviens
Il est encore utile d’aborder le SSO dans deux catégories principales, qui sont l’ADDE et l’EDE (Tableau 5).
9. Yeux secs aquo-déficients (ADDE) reviens
L’ADDE est sous-divisé en Yeux secs liés au syndrome de Sjögren (SSDE) et Yeux secs non liés au syndrome de Sjögren (NSDE).
9.1. Syndrome de Sjögren et yeux secs liés au syndrome de Sjögren
9.1.1. Introduction
Le syndrome de Sjögren est une maladie auto-immune chronique caractérisée par une infiltration par des cellules immunitaires des glandes exocrines (exocrinopathie ou épithélite) et des complications systémiques dues à une production d’auto-anticorps, à des dépôts de complexes immuns et à une infiltration lymphocytaire d’un grand nombre d’organes [676] (Tableau 10). Aux États-Unis, la prévalence du syndrome de Sjögren primaire (SSp), selon une estimation, est comprise entre 0,6 et 1 %, touchant entre 0,4 et 3,1 millions d’adultes [677]. Cependant, cette estimation est différente de celle d’une autre étude, qui rapporte que le syndrome de Sjögren touche moins de 40 000 personnes aux États-Unis [678]. Des données plus récentes indiquent que l’incidence annuelle moyenne d’une cohorte basée sur la population, de SSp diagnostiqué par un médecin, aux États-Unis est de 5,8 pour 100 000 [679], et que la prévalence du SSp dans une population bien définie sur le plan géographique, dans le comté d’Omstread, Minnesota, est comprise entre 2 et 10/10 000 habitants [680]. Si cette estimation était appliquée à la population américaine globale, elle indiquerait qu’entre 65 000 et 326 000 personnes seraient atteintes de SSp aux États-Unis.
Le syndrome de Sjögren apparaît surtout chez les femmes, avec un rapport femme/homme de 9:1 557-559, 561 et il peut entraîner une forme très sévère de SSO [681]. La maladie peut être due à une variété de réponses immunitaires aberrantes à des éléments déclencheurs environnementaux et viraux survenant chez des individus génétiquement prédisposés. L’environnement hormonal est également important (voir le rapport du sous-comité Sexe, genre et hormones). Elle implique une perte de la tolérance immunitaire, la présentation d’auto-antigènes et la dérégulation des systèmes immunitaires inné et adaptatif [682, 683]. Les glandes lacrymales et salivaires sont les principales cibles de l’épithélite, aboutissant à une destruction des glandes et aux symptômes clés du SSO et de la sécheresse buccale (symptômes de sécheresse).
Historiquement, le syndrome de Sjögren était décrit comme une maladie à part entière, SSp ou faisant partie d’une maladie auto-immune systémique (syndrome de Sjögren secondaire – SSs) ; comme la polyarthrite rhumatoïde, le lupus érythémateux disséminé (LED) et la granulomatose de Wegener [684]. Plus récemment, l’American College of Rheumatology (Collège américain de rhumatologie) a conseillé que le diagnostic du syndrome de Sjögren soit posé chez tout patient qui remplit les critères diagnostiques du syndrome de Sjögren [565] sans faire de distinction entre primaire et secondaire, en les reconnaissant tous les deux comme une manifestation d’une dérégulation du système immunitaire. Le sous-comité reconnaît la valeur de cette approche, mais l’ancienne terminologie est conservée dans ce document par rapport à la littérature ancienne.
Les symptômes de SSO et la sécheresse buccale constituent une caractéristique majeure du syndrome de Sjögren qui résulte, au moins en partie, d’une infiltration des glandes salivaires et lacrymales par des lymphocytes T et B, des cellules dendritiques (CD), des macrophages et d’autres cellules mononucléées, entraînant un dysfonctionnement ou une destruction tissulaire [683]. Dans le SSDE, les glandes lacrymales sont considérées comme étant les cibles principales de l’attaque immune. Ceci est moins certain pour l’épithélium conjonctival et les cellules caliciformes, qui sont aussi impliqués sur le plan clinique.
Les signes et les symptômes du SSDE sont identiques à ceux du NSDE. Les symptômes oculaires incluent : vision trouble, sensation de sable dans l’œil et gêne oculaire et les signes cliniques incluent : instabilité du film lacrymal, coloration de la cornée et de la conjonctive, perte des cellules caliciformes et métaplasie épithéliale [382, 401, 685, 686]. Cependant, l’apparition du SSDE est plus précoce et, lors de comparaisons de populations de patients atteints de NSDE ou de SSDE, les patients atteints de SSDE sont systématiquement plus jeunes et leur maladie est plus sévère [610, 687] suggérant une évolution plus rapide. Le risque de cécité est également plus important dans le SSDE [688]. La fréquence plus élevée de DGM sévère chez les patients atteints de SSDE par rapport au NSDE contribue à sa gravité [375].
9.1.2. Influences hormonales
Le SS touche plus les femmes que les hommes et sa prévalence augmente chez les femmes ménopausées [566, 567, 689]. Les différences de la prévalence du SSO liées au sexe ont été reliées, au moins en partie, aux effets des stéroïdes sexuels (p. ex. androgènes et œstrogènes). Ces actions d’origine endocrinienne sont présentées en détails dans le rapport du sous-comité Sexe, genre et hormones. En résumé, les stéroïdes sexuels agissent sur les glandes de Meibomius, les glandes lacrymales, la conjonctive et la cornée. Les influences hormonales apparaissent très vraisemblablement après une synthèse intracrine, locale, et semblent être médiées, principalement, par l’intermédiaire de récepteurs nucléaires, et peut-être, membranaires. Les stéroïdes sexuels influencent de nombreux aspects structurels et fonctionnels de la surface oculaire et des annexes, notamment l’architecture tissulaire, l’expression des gènes, la synthèse protéique, l’activité immunitaire, la dynamique des cellules épithéliales, la sécrétion aqueuse, la production de meibum, le volume de mucus et la stabilité du film lacrymal. Par exemple, un déficit en androgènes a été relié au développement, et l’administration d’androgènes au traitement, d’une inflammation des glandes lacrymales (p. ex. syndrome de Sjögren), d’un dysfonctionnement des glandes de Meibomius (p. ex. syndrome de Sjögren et vieillissement), d’une perturbation du glycocalyx cornéen, des lésions de la surface oculaire, d’une instabilité du film lacrymal et des yeux secs aquo-déficients et SSO par évaporation. Au contraire, le rôle précis des œstrogènes dans la physiologie et la physiopathologie de la surface oculaire et des tissus annexes n’est pas clair et, dans certains cas, controversé. Une considération fondamentale est qu’un certain nombre des effets des stéroïdes sexuels peut être spécifique en fonction du sexe (c.-à-d. propre au sexe masculin ou au sexe féminin) [36, 690 - 693]. L’identification de ces différences liées au sexe et la détermination de leur origine sous-jacente (p. ex. action des stéroïdes sexuels) sont extrêmement importantes. (Une discussion approfondie est présentée dans le rapport du sous-comité Sexe, genre et hormones).
9.1.3. Étiologie : prédisposition génétique
La prédisposition génétique joue un rôle dans l’étiologie du syndrome de Sjögren. Un certain nombre d’associations ont été faites entre le SSp et des loci de gènes ou des gènes spécifiques [694]. (Tableau 11) Un risque accru de SSp a été associé à HLA II, IL-12A, BLK, STAT4, CXCR5 et IRF5 dans une étude récente de sujets d’origine européenne, remplissant les critères du consensus euro-américain [694]. Les loci d’intérêt ne sont pas identiques dans toutes les régions géographiques, indiquant des différences ethniques de prédisposition [695].
Certaines des similarités cliniques et immunologiques entre le SSp et le LED peuvent avoir une origine génétique. Un certain nombre de polymorphismes génétiques associés au syndrome de Sjögren notamment les gènes MHC-II, STAT4, IRF5, BLK, et TNIP1 sont communs au LED et à d’autres pathologies auto-immunes. Cependant, les gènes CXCR5 et GTF2I ont été considérés comme des facteurs de risque uniquement dans le syndrome de Sjögren et inversement, de nombreux gènes associés à un risque de LED ne sont pas retrouvés dans le syndrome de Sjögren [695].
Burbelo et al. [695] ont proposé que les gènes associés au syndrome de Sjögren soient responsables d’une dérégulation immunitaire par l’intermédiaire d’au moins trois voies : 1. Activation de la voie de signalisation de l’IFN. 2. Activation des voies de production des anticorps par les cellules Bet de leur élimination . 3. Activation des voies de l’activité NFkB .
Selon une prévision générale, le fait de posséder un ou plusieurs de ces facteurs de risque aurait un impact sur les individus touchés en termes de manifestations cliniques, d’apparition, de gravité et d’évolution de la maladie. Fait intéressant, aucun des gènes représentant un risque n’est lié à la physiologie glandulaire ou au sexe. Tous les polymorphismes apparaissent dans des séquences non codantes, reflétant un rôle épigénétique qui détermine l’expression du gène plutôt que le produit génique. Tous les gènes associés à un risque se rapportent à la performance du système immunitaire.
9.1.4. Étiologie : infection virale
L’étiologie du syndrome de Sjögren reste incertaine et implique des facteurs multiples. Une des théories de l’apparition d’un syndrome de Sjögren est associée à l’infection virale. En effet, différentes associations entre une infection virale et le SSO ont été rapportées, notamment virus de l’hépatite B, HTLV1, VIH et virus d’Epstein Barr (EBV). Ce qui importe, c’est qu’il a été suggéré que la génération de structures lymphoïdes tertiaires ou ectopiques (SLT) en réponse à une infection virale peut fournir un site de production d’auto-anticorps chez des individus génétiquement prédisposés [696].
9.1.5. Le processus inflammatoire dans le syndrome de Sjögren
Notre compréhension du processus inflammatoire destructif qui survient dans les glandes lacrymales des patients atteints d’un syndrome de Sjögren est partiellement basée sur l’étude des biopsies des glandes salivaires labiales accessoires. La lésion pathologique typique dans les glandes salivaires accessoires consiste en des agrégats d’infiltrats cellulaires circulaires dont la composition dépend de la gravité de la lésion. Les cellules T CD4+ sont prédominantes dans des lésions moins graves et les cellules T CD8+ et les cellules B dans des lésions plus sévères [697]. La distribution des autres cellules immunitaires infiltrantes est également corrélée au degré d’inflammation, avec des macrophages augmentant et des cellules dendritiques interdigitées diminuant avec l’augmentation de la gravité [698]. Les patients atteints d’un syndrome de Sjögren ont été classés au moment du diagnostic dans des groupes distincts selon que la réponse immunitaire prédominante est médiée par des cellules T ou B [699] et que la réponse par des cellules T est principalement de type Th1, Th2 ou Th17. Selon Moutsopoulos [697], les réponses Th1 sont les plus fréquentes, les cytokines Th2 prédominent dans les lésions légères et la réactivité Th17 est corrélée avec une gravité plus importante des lésions.
Ce qui est préoccupant dans le syndrome de Sjögren, c’est la formation de centres germinatifs, qui sont annonciateurs d’un risque plus élevé de lymphome [700, 701].
9.1.5.1. Cellules T.
Les cellules T, qui jouent un rôle majeur dans l’inflammation du syndrome de Sjögren, peuvent être divisées en plusieurs sous-groupes en fonction des cytokines qu’elles synthétisent. Les cellules Th1 produisent l’IFN-γ et l’IL-18 ; les cellules Th17 produisent l’IL-17 et l’IL-21 et les cellules Th2 sécrètent l’IL-4, l’IL-5 et l’IL-13. Historiquement, le syndrome de Sjögren a été identifié comme une maladie auto-immune Th1-dépendante, avec des concentrations élevées d’IFN-γ dans les larmes, la conjonctive, la salive, les glandes lacrymales et salivaires et le sang [235, 478, 522, 582, 702]. De plus, un déséquilibre Th1/Th2, avec des taux élevés d’IFN-γ dans le sang, les glandes salivaires, les larmes ou la conjonctive, est corrélé avec un phénotype plus sévère, qui peut contribuer à différencier un déficit en couche aqueuse déterminé par un syndrome de Sjögren par rapport à un déficit en couche aqueuse non lié à un syndrome de Sjögren [532, 703].
Récemment, les cellules Th17 sont apparues comme des acteurs de la pathogenèse du syndrome de Sjögren et l’interaction entre les cellules Th1 et Th17 a commencé à être élucidée. Il existe des preuves de la présence d’IL-17 dans les liquides comme les larmes, la salive, le sérum et le liquide synovial et dans les lésions tissulaires elles-mêmes chez les patients atteints d’un syndrome de Sjögren [704 - 706]. Des données provenant de modèles animaux ont montré le rôle pro-inflammatoire de l’IL-17 dans la sialoadénite, alors que son rôle spécifique dans l’inflammation des glandes lacrymales fait toujours l’objet de discussions [536, 562, 581, 582, 591, 707, 708].
9.1.5.2. Cellules épithéliales.
Un facteur de l’inflammation glandulaire est l’activation des cellules épithéliales acineuses et canalaires afin d’exercer des fonctions immunitaires et d’agir comme des CPA non spécialisées, fonctions dans lesquelles elles jouent le rôle de médiateur pour le recrutement et l’activation de presque tous les types de cellules immunitaires qui entraînent l’activation et la différenciation des cellules T et B. Les facteurs qui déclenchent l’activation épithéliale ne sont pas connus, mais il a été suggéré qu’une infection virale latente (voir ci-dessus) ou d’autres facteurs intrinsèques étaient responsables de leur activation, dans le cadre d’un contexte génétique et environnemental approprié [709]. Les cellules épithéliales activées des glandes salivaires expriment une variété de molécules immunomodulatrices impliquées dans les réponses immunitaires innée et acquise. Elles peuvent également présenter des auto-antigènes libérés à partir de vésicules exosomales [710] ou de corps apoptotiques [711]. Elles jouent donc un rôle important dans l’initiation et le maintien du processus auto-immun local dans les glandes salivaires, dans le syndrome de Sjögren. Une caractéristique clé du processus correspond au fait que, tandis que les lymphocytes infiltrants restent actifs, les cellules épithéliales glandulaires activées subissent une mort cellulaire par apoptose [712]. Il reste encore à déterminer si les cellules épithéliales des glandes lacrymales jouent un rôle analogue.
9.1.5.3. Cellules B.
Désormais, l’hyperactivité des cellules B est reconnue comme étant un élément central du syndrome de Sjögren, soulignant la perte de la tolérance immunitaire. Elle se manifeste par une hypergammaglobulinémie, une cryoglobulinémie et la production de nombreux auto-anticorps, dirigés, par exemple, contre l’α-fodrine, le récepteur muscarinique M3, et les composants Ro52 et Ro60 (anti-Ro/SSA) et La (anti-La/SSB) de la ribonucléoprotéine. Les derniers sont inclus dans les critères de classification du syndrome de Sjögren et sont corrélés avec une apparition précoce de la maladie, une hypertrophie des glandes parotides, des manifestations extra-glandulaires et une infiltration glandulaire lymphocytaire [683].
Les cellules B remplissent d’autres fonctions en plus de la production d’auto-anticorps, en agissant comme des CPA et en sécrétant des cytokines qui peuvent soutenir la réponse immunitaire [713].
9.1.5.4. Cellules dendritiques.
Les cellules dendritiques contribuent à orchestrer la réponse immunitaire. Il existe des preuves de l’interférence entre les cellules dendritiques et les cellules épithéliales. Les cellules épithéliales sécrètent des cytokines inflammatoires qui peuvent activer les cellules dendritiques et les cellules T et celles-ci, à leur tour, peuvent activer ultérieurement l’épithélium. Par exemple, l’expression stimulée par l’IFN-γ de CMH-II et HLA-DR, un ligand pour le récepteur des cellules T, par les cellules épithéliales, est bien documentée dans la littérature [714]. L’expression de HLA-DR par l’épithélium et les CD a été notée antérieurement, et récemment utilisée comme un critère d’évaluation dans des essais cliniques concernant le SSO [381, 715 - 717].
9.1.5.5. Auto-anticorps.
Les auto-anticorps circulants dans le syndrome de Sjögren contribuent à sa physiopathologie et peuvent avoir une importance diagnostique [718]. Des auto-anticorps dirigés contre les auto-antigènes Ro/SSA et La/SSB constituent un des tests diagnostiques recommandés pour le syndrome de Sjögren [684, 719].
De même, des auto-anticorps dirigés contre le récepteur muscarinique M3 peuvent être observés dans un sous-groupe de patients atteints d’un syndrome de Sjögren, et ont été considérés comme étant pathogènes [720]. Certaines études ont montré que ces auto-anticorps ont une activité agonistique (c.-à-d. stimulante) alors que d’autres ont montré qu’ils avaient une activité antagonistique (c.-à-d. inhibitrice) [721 - 724], bien que la différence puisse être due à la méthodologie. La prévalence de ces anticorps dans le sérum des patients atteints d’un syndrome de Sjögren varie énormément, ce qui remet en cause leur utilité pour le diagnostic ou à des fins pronostiques [720].
9.1.6. La glande lacrymale dans le syndrome de Sjögren
La réduction du flux des sécrétions aqueuses dans le syndrome de Sjögren est due à une infiltration par des cellules inflammatoires des glandes lacrymales qui aboutit à une destruction des acini et des canaux. Des lymphocytes infiltrants, des cellules épithéliales, endothéliales et neuronales représentent toutes les sources potentielles des cytokines inflammatoires et d’autres médiateurs, responsables des lésions du tissu lacrymal. De plus, des modifications inflammatoires à l’intérieur de la glande peuvent entraîner une diminution de la sécrétion lacrymale en raison de lésions au niveau de l’innervation sécréto-motrice, ou une inhibition de la libération ou de l’action des neurotransmetteurs par des cytokines ou des anticorps [725]. Les glandes lacrymales dans le syndrome de Sjögren sont fortement infiltrées par des cellules mononucléées, dont la plupart sont des lymphocytes T, avec unnombre plus faible de cellules B et de plasmocytes (Fig. 11) [726]. Ces cellules T expriment le marqueur d’activation, IL-2R et contiennent des granules cytotoxiques comme le granzyme A [727, 728]. Le degré d’infiltration lymphoïde des glandes lacrymales est bien corrélé avec la sécrétion lacrymale. Une sécrétion lacrymale réflexe insuffisante par stimulation nasale est corrélée avec la présence d’auto-anticorps d’un syndrome de Sjögren et avec l’infiltration lymphoïde des glandes lacrymales et salivaires chez les patients atteints d’un SSO [729].
Fig. 11. Histopathologie de la glande lacrymale dans différentes formes de SSO. (a) dans le SSDE, il existe une infiltration lymphocytaire intra-lobulaire importante (?) et la fibrose n’est pas visible. (b) chez un patient atteint d’un NSDE, l’infiltration par des cellules inflammatoires est limitée et à nouveau, la fibrose est à peine détectée (?). Les acini conservent une structure presque normale. (c) Au contraire, chez un patient atteint d’une réaction du greffon contre l’hôte (GVHD) chronique, il y a une fibrose péri-ductale interstitielle importante (flèches) en plus de l’infiltration lymphocytaire. La périphérie des lobules est irrégulièrement remplacée par un tissu fibreux. (Avec l’aimable autorisation de Y. Ogawa).
Selon des rapports antérieurs, comme dans les biopsies de glande salivaire, les cellules T CD4+ sont prédominantes par rapport aux cellules CD8+ dans l’infiltrat des glandes lacrymales, alors que les nombres les plus faibles correspondent aux cellules B.
À cause des contraintes de l’utilisation des biopsies de glandes lacrymales à des fins expérimentales, la mise en place d’études prospectives, post-mortem, de la pathologie lacrymale chez des patients atteints d’un syndrome de Sjögren bien caractérisé et dans le NSDE, serait d’une grande valeur pour approfondir nos connaissances sur l’histoire naturelle et pour identifier les moments possibles pour une intervention thérapeutique.
9.1.7. La conjonctive dans le syndrome de Sjögren
On ne sait pas si la conjonctive est la cible principale de l’inflammation dans le syndrome de Sjögren ou si ses modifications sont secondaires à l’inflammation de la glande lacrymale et à l’apparition du SSO. La plupart des connaissances que nous avons sur les événements pathologiques dans la conjonctive de patients atteints d’un SSO sont basées sur l’étude des échantillons d’impressions cytologiques conjonctivales, qui fournissent des informations sur l’épithélium, mais pas sur la conjonctive dans sa totalité. Par conséquent, les observations de Stern et al. [488] dans des échantillons de biopsies de conjonctive prélevés chez des patients atteints soit d’un SSDE soit d’un NSDE sont d’un grand intérêt, en particulier parce qu’il n’y avait aucune différence qualitative ou quantitative en termes de cellules infiltrantes et de marqueurs de l’activation entre les groupes. Un résumé des événements inflammatoires dans la conjonctive de patients atteints d’un SSDE et d’un NSDE est présenté dans le Tableau 12.
Stren et al. ont mis en évidence des nombres importants de lymphocytes infiltrants à la fois dans les échantillons de SSDE et de NSDE, qui étaient essentiellement des cellules T CD4+ mais incluaient des cellules CD8+ [488]. Les cellules T se situaient principalement dans la substantia propria antérieure et le sous-épithélium, rarement dans l’épithélium. Les cellules B étaient également présentes en petit nombre. L’immunoréactivité vis-à-vis des antigènes du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe II indiquait l’expression à la fois de HLA-DR (un ligand pour le récepteur des cellules T) et de HLA-DQ (une molécule accessoire essentielle pour la présentation de l’antigène), non seulement par les lymphocytes, mais aussi par les cellules épithéliales conjonctivales, indiquant un rôle possible pour ces cellules en tant que CPA non spécialisées.
De plus, l’immunoréactivité de l’ICAM-1 a été détectée sur les cellules de l’endothélium vasculaire, les lymphocytes infiltrants dans la substantia propria et sur les cellules épithéliales résidentes. L’ICAM-1 est une molécule d’adhésion de la surface cellulaire qui facilite la domiciliation et l’entrée des lymphocytes dans les tissus cibles, ce qui est important au cours de l’inflammation [464, 730]. Une expression accrue de l’antigène-1 associé à la fonction du lymphocyte (LFA-1), le ligand des cellules T pour l’ICAM-1, a également été détectée. Il a été observé que l’expression de l’ICAM-1 par les cellules épithéliales résidentes stimulait le contact cellulaire entre les lymphocytes infiltrants et les cellules épithéliales, facilitant les lésions apoptotiques des cellules épithéliales et cette expression de l’ICAM-1 par les lymphocytes infiltrants pourrait fournir une molécule de signalisation pour la présentation de l’antigène [731, 732].
9.1.8. Les glandes de Meibomius dans le syndrome de Sjögren
On ne sait pas si les glandes de Meibomius sont la cible de l’auto-immunité dans le syndrome de Sjögren. Dans une étude menée par Shimazaki et al., il a été mis en évidence que les modifications de la surface oculaire chez des patients atteints d’un syndrome de Sjögren étaient plus sévères (vérification faite par une coloration vitale), même quand leur production lacrymale était identique (vérification faite par test de Schirmer) comme dans le NSDE lié à l’âge [375]. Chez les patients atteints d’un syndrome de Sjögren, la prévalence des DGM est supérieure, le taux d’évaporation lacrymale est plus élevé et les DGM plus sévères (57,9 % dans le groupe syndrome de Sjögren vs. 18,5 % chez les personnes atteintes d’un NSDE). On considère que la combinaison d’un ADDE avec un EDE associé à un DGM amplifie l’état de sécheresse oculaire [207].
La perturbation de l’architecture des glandes de Meibomius observée en microscopie confocale est plus importante dans les DGM associés à un SSDE que dans un NSDE, un DGM et chez les témoins sains. Il a été rapporté que les glandes de Meibomius chez les patients atteints d’un syndrome de Sjögren présentaient plus d’inflammation péri-glandulaire et une réflectivité des cellules acineuses plus élevée par comparaison à des témoins normaux et à des patients atteints d’un DGM sans syndrome de Sjögren [733]. Il n’y avait aucune différence entre les glandes de Meibomius de patients atteints de SSp et de patients atteints de SSs. Les signes de DGM obstructif étaient également identiques dans le SSp et le SSs (LED et polyarthrite rhumatoïde) [1201].
La question se pose de savoir pourquoi la prévalence et le niveau de DGM sont supérieurs dans le syndrome de Sjögren. Une des explications pourrait être que les glandes de Meibomius sont la cible principale de l’auto-immunité dans cette maladie, bien qu’il n’y ait aucune preuve de cette possibilité. Sinon, elles pourraient être directement influencées par les cellules ou les cytokines inflammatoires produites localement dans la conjonctive ou libérées dans le sac conjonctival dans la sécrétion lacrymale [426, 687]. Une autre suggestion est que, dans une maladie sévère, la perte de la stimulation réflexe sensorielle dans la glande lacrymale peut de la même façon affecter le maintien de la sécrétion des glandes de Meibomius. Une autre explication est le déficit en androgènes dans le syndrome de Sjögren (voir le rapport du sous-comité Sexe, genre et hormones).
9.1.9. La surface oculaire dans le SS sévère - métaplasie squameuse
Dans le SSO avancé, dont le syndrome de Sjögren, un processus de métaplasie squameuse peut apparaître au cours duquel la muqueuse épithéliale humide est convertie en un tissu épidermalisé, non mouillable par un processus de transdifférenciation. Il y a une modification du glycocalyx de l’épithélium, une disparition des cellules caliciformes et une kératinisation des épithéliums de la conjonctive et de la cornée, incluant les petites protéines riches en proline (Small prolinerich protein, SPRR), l’involucrine, les protéines d’enveloppe tardives (Late envelope protein, LEPs) et la filaggrine.
La métaplasie squameuse est une réponse à l’inflammation chronique, l’IL-1β et l’IFNγ jouant un rôle majeur dans le processus. L’expression des gènes liés précède le phénotype squameux [478]. Il a été démontré que les deux cytokines étaient en excès au niveau de la surface oculaire dans le SSO. L’IL-1β est un puissant inducteur de l’inflammation et stimule la production de nombreuses cytokines pro-inflammatoires à la surface oculaire, notamment l’IL-6, l’IL-8, le TNF-α, et des interférons [453]. Les taux d’IL-1α, IL-1β et de TNF-alpha sont augmentés dans les larmes et la conjonctive des patients atteints d’un SSp et dans les modèles animaux de SSO [535, 734, 735] et il existe une corrélation significative entre l’expression de l’IL-1β par les cellules épithéliales de la conjonctive chez l’homme et la kératinisation pathologique de la surface oculaire, lorsqu’on utilise l’expression SPRR1B comme mesure de la métaplasie squameuse [589].
Le rôle de l’IFN-γ dans le processus de métaplasie squameuse a été étudié. Cette cytokine est libérée à la surface oculaire par les cellules Th1 et les cellules NK infiltrantes. Elle peut favoriser la disparition des cellules caliciformes, l’apoptose épithéliale et la kératinisation de l’épithélium conjonctival dans un modèle murin de SSO induit par un DES [478, 530] et est un important facteur de la métaplasie squameuse dans le SSO chez l’homme [532]. Il a été démontré qu’elle activait l’expression des précurseurs de l’enveloppe cornée dans les kératinocytes [736], les cellules épithéliales de la cornée [737] et dans les cellules épithéliales de la conjonctive provenant de patients atteints d’un syndrome de Sjögren [738, 739].
Les macrophages et les cellules T ont été étudiés chez la souris et chez l’homme par le groupe de McNamara. Dans une série d’études, ils ont examiné des biopsies de tissus conjonctivaux provenant de souris Aire KO (un modèle de syndrome de Sjögren) et de patients atteints d’un syndrome de Sjögren [580]. Ces études ont montré que la domiciliation des cellules T CD4+ dans les yeux des souris déficientes en gène Aire favorise l’infiltration par les macrophages et la libération locale d’IL-1 [453]. Dans des études de transfert adoptif, il a été démontré que les cellules T auto-réactives CD4+ pouvaient initier une inflammation locale à la surface oculaire par activation de la voie de signalisation de l’IL-1R1 dans les cellules épithéliales résidentes [453, 589] qui entretiennent l’inflammation grâce à une rétention locale des cellules T infiltrantes. La déplétion des macrophages de la surface oculaire par une injection sous-conjonctivale de liposomes contenant du clodronate [580] diminue les signes de SSO, comme la coloration par le vert de lissamine et l’expression épithéliale des SPRR, ce qui confirme leur rôle dans le développement de la métaplasie de la surface oculaire. De la même façon, la déplétion des CPA au cours de l’induction d’un DES atténue le phénotype SSO [479].
L’IL-1β peut également favoriser la métaplasie squameuse en induisant l’expression des petites protéines riches en proline (SPRR) qui sont très peu exprimées dans les tissus de muqueuses non kératinisées, mais qui sont surexprimées dans la réponse au stress ou à l’inflammation [453, 478, 740]. Li et al. [453] a démontré l’induction des SPRR par addition d’une IL-1β recombinante à des cellules épithéliales conjonctivales humaines mises en culture, par l’intermédiaire de l’activation de la voie p38 MAPK qui semble être un intermédiaire commun des cascades de la signalisation par l’IL-1β et par l’IFN-γ. Il a été démontré que les SPRR capturaient les cellules caliciformes conjonctivales au cours d’un DES et étaient également activées par l’IFN-gamma [427].
L’importance de l’IL-1 dans ce processus est confirmée par d’autres méthodes. La coloration de la surface oculaire et l’expression de la SPRR1B sont nettement réduites chez la souris Aire KO dépourvue du récepteur de l’IL-1 (souris avec double invalidation des gènes Aire/IL-1R1) [589] même si l’infiltration lymphocytaire n’est pas atténuée. De plus, une inhibition locale de la signalisation par l’Il-1 à la surface oculaire chez des souris déficientes en gène Aire, par une application locale de l’antagoniste du récepteur de l’Il-1, anakinra, a amélioré la sécrétion lacrymale, restauré l’intégrité de la surface oculaire et réduit la kératinisation [741]. Cependant, il reste à démontrer que ces résultats peuvent être appliqués au traitement chez l’homme. Un essai clinique récent avec un antagoniste du récepteur de l’IL-1 utilisé par voie topique pour le traitement du SSO n’a pas été couronné de succès [1209].
9.2. Yeux secs non liés au syndrome de Sjögren
Le NSDE comprend des formes congénitales et acquises de SSO sans les caractéristiques systémiques du syndrome de Sjögren. Les pathologies incluent le NSDE lié à l’âge, l’alacrymie congénitale et la dysautonomie familiale [742].
9.2.1. Déficit lacrymal d’origine intrinsèque
9.2.1.1. Ablation des glandes lacrymales.
Le SSO peut être causé par une ablation de la glande lacrymale à tout âge, ou par la rupture des canaux au cours d’une intervention chirurgicale des paupières. Le SSO n’est pas une conséquence inévitable, puisque les glandes accessoires et les sécrétions conjonctivales peuvent compenser dans certains cas [743].
9.2.1.2. Alacrymie congénitale.
Une alacrymie congénitale ou agénésie des voies lacrymales peut apparaître sous la forme d’une maladie héréditaire [744] parfois avec une agénésie des glandes salivaires [745] et est une cause rare de SSO à l’adolescence ou dans l’enfance. Les autres associations sont : blépharophimosis [746], syndrome lacrymo-auriculo-dento-digital (LADD), séquence Pierre-Robin [747] et syndrome d’Allgrove (voir ci-dessous).
9.2.1.3. Syndrome triple A.
Le syndrome triple A- ou syndrome d’Allgrove, est une maladie génétique, à transmission récessive, évolutive, dans laquelle l’alacrymie congénitale est associée à une achalasie du cardia, une maladie d’Addison, une neurodégénérescence centrale et une dysfonction autonomique. Il est causé par des mutations du gène AAAS, codant pour la protéine ALADIN [748 - 750].
9.2.2. Yeux secs non liés au syndrome de Sjögren lié à l’âge
La forme la plus fréquente de NSDE est l’ADDE lié à lâge, et correspond au terme kératoconjonctivite sicca (KCS) cité dans la littérature ancienne (Lemp 1995). Les caractéristiques cliniques ressemblent à celles du SSDE, mais, en général, l’âge de l’apparition est plus tardif, le niveau d’infiltration des glandes lacrymales plus faible, l’évolution plus lente et la maladie sévère moins fréquente que dans le SSDE. La preuve de l’augmentation de sa fréquence au cours de la vie est présentée dans le rapport du sous-comité Épidémiologie. Une augmentation régulière de l’incidence de cette forme dans l’ADDE est identifiée aux alentours de 50 ans.
Le vieillissement peut être défini comme l’accumulation de modifications de structure et de fonction apparaissant dans un tissu ou un organisme au cours de la vie. Ces modifications peuvent contribuer à, mais être distinctes, des événements qui sont responsables de la maladie liée à l’âge [751]. Selon Rocha et al. [751], les théories du vieillissement peuvent être utilement classées en Vieillissement programmé - impliquant des influences génétiques, hormonales et immunologiques, et Vieillissement lésionnel - ou basé sur une erreur, impliquant usure, oxydation tissulaire et modification due à des liaisons réticulantes, post-translationnelles ou conséquences d’une mutation somatique.
Parmi ces facteurs, le rôle des hormones est abordé dans le rapport du sous-comité Sexe, genre et hormones, alors que, contrairement au syndrome de Sjögren, la prédisposition génétique est peu étudiée. Dans une étude réalisée sur des jumelles monozygotes et dizygotes, Vehof et al. ont mis en évidence une héritabilité de 29 % (intervalle de confiance [IC] à 95 %, 18 - 40 %) pour les symptômes du SSO et de 41 % (IC à 95 %, 26- 56 %) pour le SSO, en se basant sur le diagnostic fait par un médecin et l’utilisation concomitante de larmes artificielles. Cependant, ce résultat est dérivé de l’utilisation d’un questionnaire, qui ne détermine pas la nature du SSO. À part cela, il y a eu quelques petites études de gènes candidats chez des patients atteints d’un NSDE qui ont indiqué un rôle éventuel des polymorphismes des gènes des cytokines pro-inflammatoires [752], et des gènes du récepteur de type Ig des cellules tueuses et de l’antigène leucocytaire humain C [753]. Ces résultats n’ont pourtant pas été reproduits et il sera important de poursuivre, à l’avenir, des recherches sur les polymorphismes génétiques dans le NSDE lié à l’âge.
9.2.2.1. Vieillissement de la glande lacrymale.
Les éventuelles contributions du vieillissement tissulaire à cette pathologie ont été étudiées par Rocha et al. [751], qui ont montré que la chute signalée des valeurs de la sécrétion réflexe mesurée par le test de Shirmer au cours de la vie [754 - 756] pourrait être due à une défaillance de l’un des éléments qui constituent l’unité lacrymale fonctionnelle et, par conséquent, due à n’importe quelle combinaison de facteurs tels qu’une perte de l’activation sensorielle provenant de la surface oculaire, une réduction de la libération de neurotransmetteurs sécrétoires, ainsi qu’une disparition du tissu sécrétoire fonctionnel. Le test de Schirmer mesure la réponse sécrétoire de la glande lacrymale à une activation sensorielle accrue et les informations concernant l’influence du vieillissement sur la sécrétion lacrymale en l’absence d’un influx sensoriel provenant de la cornée ne sont pas disponibles. Il pourrait être judicieux d’étudier l’effet du vieillissement sur la réponse mesurée par un test de Schirmer après anesthésie ou sur la sécrétion lacrymale mesurée par fluorophotométrie, dans des conditions environnementales définies. Hamano et al. [757], ont conclu à une perte de volume lacrymal avec l’âge, en se basant sur des résultats d’un test au rouge phénol.
La sensibilité de la cornée à des stimuli mécaniques [389, 758 - 760] et chimiques [389, 760] diminue avec l’âge, ce qui pourrait réduire l’activation sensorielle de la sécrétion lacrymale, mais une diminution de la sensibilité thermale (chaud ou froid) n’a pas été détectée par Bourcier et al. [389], en utilisant l’esthésiomètre à gaz. Par contre, de nombreuses publications rapportent que la sécrétion régulée des protéines, du lysozyme, de la lactoferrine et de la peroxydase issus des larmes, diminue avec l’âge [755, 756, 761 - 763] ce qui irait dans le sens d’une perte de fonction des glandes lacrymales.
Les lymphocytes T font partie de la population normale des cellules immunitaires de la glande lacrymale chez l’homme (Tableau 1). Vers 40 ans, les glandes sont de plus en plus infiltrées par des cellules T CD4+ et CD8+ qui sont considérées comme étant la base de la destruction progressive du tissu des acini et des canaux des glandes lacrymales. Sur le plan histopathologique, une dacryoadénite de faible grade apparaît, associée à une fibrose interacinaire et périductale, une disparition des vaisseaux sanguins paraductaux et une atrophie des cellules acineuses [764 - 766]. Une infiltration leucocytaire considérable de la glande lacrymale chez les personnes âgées a également été notée par Kojima et al. [767] Il a été suggéré que l’atrophie acineuse est secondaire à une obstruction des canaux, pour autant que cela ait été proposé pour le DGM. Il est raisonnable de supposer que les cellules inflammatoires infiltrantes, libérant des cytokines et d’autres médiateurs dans la glande, contribuent aux lésions du tissu lacrymal et que, à un certain moment, les effets cumulés de ces lésions structurelles, liées à l’âge, déterminent l’apparition d’un déficit de la sécrétion lacrymale. Des études chez la souris MRL/lpr, un modèle de syndrome de Sjögren, suggèrent que les cytokines pro-inflammatoires, comme l’IL-1β, libérées par les lymphocytes infiltrant la glande lacrymale, peuvent perturber la libération de neurotransmetteurs et inhiber la sécrétion des glandes lacrymales médiée par un agoniste [768, 769]. Si cela est applicable au SSDE chez l’homme, on peut supposer qu’un mécanisme similaire pourrait fonctionner dans le SSO lié à l’âge.
Le rôle potentiel des infections virales dans l’initiation d’une réponse inflammatoire spontanément résolutive dans la glande lacrymale chez l’homme et le rôle potentiel des hormones sexuelles dans la création d’un environnement pro-inflammatoire à l’intérieur de la glande sont traités ailleurs dans ce rapport et dans d’autres.
Un des mécanismes proposés pour les lésions glandulaires au cours de la vie est le stress oxydatif, résultant de la production de dérivés réactifs de l’oxygène (DRO) comme le radical superoxyde et le peroxyde d’hydrogène, dans le processus du métabolisme aérobie. La production de radicaux libres survient au cours du transfert d’électrons dans les mitochondries dans le cadre du processus de production d’énergie. Ces DRO sont normalement éliminés par les mécanismes cellulaires de récupération des déchets, par des enzymes comme la superoxyde dismutase (SOD) et des agents réducteurs comme le glutathion. Des données issues d’études expérimentales chez la souris montrent qu’une production mitochondriale accrue de radicaux superoxydes (telle qu’observée chez la souris soumise à une transgénèse conditionnelle, Tet-mev1) [770] ou une diminution de l’élimination des radicaux superoxydes (telle qu’observée chez les souris avec invalidation du gène de la superoxyde dismutase - SOD1-/-) [767], est responsable de lésions de la glande lacrymale, associées à une augmentation de la peroxydation des lipides, des lésions oxydatives de l’ADN et à une infiltration par des cellules inflammatoires. Ces phénomènes sont accompagnés d’une réduction du volume lacrymal et d’une coloration accrue de la cornée, dont la gravité est plus importante chez les animaux âgés. Singulièrement, ces modifications n’apparaissent pas dans les glandes salivaires dans le modèle Tet-mev1 [770]. Il n’est pas possible d’affirmer que les modifications de la cornée sont une conséquence de la réduction de la sécrétion lacrymale, ou sont dues à un effet direct du stress oxydatif à la surface oculaire, mais de tels modèles suggèrent que le stress oxydatif pourrait jouer un rôle dans le SSO lié à l’âge. Il est cohérent que, lors d’une comparaison des tissus de glande lacrymale humaine prélevés post-mortem sur des individus jeunes (17 - 48 ans) par rapport à ceux de personnes âgées (76 - 87 ans), des preuves de lésions par peroxydation des lipides et par un processus oxydatif de l’ADN aient été découvertes dans le groupe de personnes âgées [767]. Puisque les leucocytes activés, responsables de la phagocytose, sont une source puissante de DRO [771], les cellules inflammatoires, infiltrant la glande lacrymale ou la conjonctive, ne peuvent pas ne pas être retenues comme source de ces lésions oxydatives [772] ou, des peroxydes lipidiques observés dans les larmes de patients atteints d’un NSDE lié à l’âge [773].
9.2.2.2. Vieillissement de la conjonctive.
Giebel et al. ont montré une expression liée à l’âge des gènes associés à l’apoptose comme les gènes casp-3, Bad, Bax et Bcl-2 dans les cellules conjonctivales humaines obtenues par cytologie sur empreinte [774]. Zhu et al. [775], à l’aide d’un microscope confocal, ont découvert une diminution liée à l’âge des structures considérées comme des cellules dendritiques, mais aucune différence dans la conjonctive de la densité soit des cellules épithéliales soit des cellules caliciformes. Il y avait une augmentation des microkystes épithéliaux, qui ont été considérés par certains comme étant le produit de la dégénérescence des cellules caliciformes [776]. Antérieurement, Kessing [97], grâce à l’histologie, avait rapporté une occlusion des cellules caliciformes avec rétention de leur contenu, chez des personnes âgées et Abdel-Khalek et al. [777], avaient observé la présence de corps hyalins dans l’épithélium conjonctival chez 25 % des sujets âgés de plus de 79 ans. Globalement, de tels rapports suggèrent que la conjonctive est relativement résistante aux déprédations dues à l’âge.
9.2.2.3. La surface oculaire dans le NSDE lié à l’âge.
Dans le NSDE lié à l’âge, une réduction de la sécrétion lacrymale représente le trait dominant du tableau clinique et est à l’origine de l’hyperosmolarité lacrymale. Ceci résulte essentiellement de la disparition du tissu lacrymal sécrétoire, mais une baisse de la sensibilité cornéenne à toutes les modalités sensorielles, rapportée dans le NSDE et le SSDE peut contribuer à la réduction de la sécrétion basée sur un défaut d’activation sensorielle [389]. L’inflammation conjonctivale est un aspect bien connu du NSDE, le niveau étant plus faible que celui rencontré dans le SSDE. Ces caractéristiques sont illustrées dans le Tableau 12. Une infiltration importante de la conjonctive par des cellules T CD4+, exprimant HLA-DR, a été rapportée [488] qui vraisemblablement orchestre les événements inflammatoires par la libération de cytokines telles que l’IFN-γ, qui est capable de promouvoir la perte des cellules caliciformes, d’induire l’apoptose et de stimuler la kératinisation de l’épithélium conjonctival [478] ainsi que l’augmentation du nombre des cellules NK sécrétant l’IFN-γ [522]. En outre, il y a une diminution du nombre des cellules Treg immunosuppressives et une augmentation des cellules T produisant l’IL-17 qui sont impliquées dans les lésions de l’épithélium de la cornée et de la conjonctive. Il a été démontré que les cellules Th1 et Th17 infiltraient la surface oculaire dans un modèle murin de SSO [529].
Les cellules Th17 sécrètent l’IL-17, leur signature en termes de cytokines, capable d’activer les ARNm des MMP-3 et MMP-9 dans l’épithélium de la cornée. Comme cela a été indiqué, cette cytokine peut compromettre l’intégrité de la barrière cornéenne.
En accord avec ces événements, des taux élevés de cytokines et de chimiokines inflammatoires sont également détectés dans les larmes de patients atteints d’un ADDE et ceci est abordé en détail dans le rapport du sous-comité Film lacrymal. Leur source probable est la conjonctive, mais la glande lacrymale enflammée est également une origine possible. Massingale et al. [778], a découvert une corrélation entre la concentration des cytokines dans les larmes et la gravité du SSO. Des concentrations élevées d’IL-6, IL-8, et TNF-?? pourraient amplifier l’inflammation par le recrutement de cellules immunitaires activées à la surface oculaire [458].
9.2.3. Infiltration inflammatoire et autres infiltrations des glandes lacrymales
9.2.3.1. Sarcoïdose.
La sarcoïdose est une maladie systémique chronique d’origine inconnue dont la prévalence, selon une estimation, est comprise entre 1 à 40 cas pour 100 000 personnes [779]. Elle est caractérisée par la présence de granulomes non caséeux dans de nombreux organes, les poumons étant les organes les plus fréquemment touchés. Les autres organes sont : la rate, le foie, les ganglions lymphatiques et la peau, et les glandes salivaires et lacrymales [780, 781]. Les patients avec une atteinte des glandes lacrymales (jusqu’à 63 % des cas) présentent en général une hypertrophie de la glande [782]. L’apparition d’un SSO secondaire à la sarcoïdose est très fréquente et est la conséquence d’une inflammation des glandes lacrymales [782, 783]. Des infiltrats lymphocytaires épars sont fréquents, mais contrairement à ceux du syndrome de Sjögren, ne forment pas de loci [784, 785]. Des taux élevés de cytokines pro-inflammatoires circulantes (TNF-α) sont également observés [786, 787].
9.2.3.2. Lymphome. Une infiltration de la glande lacrymale par des cellules lymphomateuses peut être responsable d’un SSO [788].
9.2.3.3. Infection virale
9.2.3.3.1. Hépatite C.
Dans une étude réalisée sur 321 patients infectés par le virus de l’hépatite C (VHC), des symptômes de sécheresse (oculaire et/ou buccale) ont été notés dans 10 % des cas [789]. Plusieurs études ont montré que les patients ayant une infection chronique par le VHC présentent des manifestations extra-hépatiques pouvant imiter les manifestations cliniques, immunologiques et histologiques d’un syndrome de Sjögren primaire [790] , et dans une étude réalisée sur 1 020 patients infectés par le VHC, presque la moitié des cas (47,5 %) présentait un syndrome de Sjögren [791].
9.2.3.4. VIH - SIDA.
Le SSO est fréquemment observé chez les patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et sa prévalence a été estimée à 38,8 % [34, 792, 793]. Dans le SSO associé au SIDA, contrairement à la situation dans le SSDE, il y a une infiltration de la glande lacrymale principalement par des cellules suppressives CD8+, plutôt que par des cellules helper CD4+ [794].
9.2.3.5. Lésions dues aux radiations.
Le SSO peut être une complication de la radiothérapie utilisée dans des pathologies bénignes et malignes de l’orbite [795], ou de la tête et du cou, si la zone péri-orbitaire est incluse dans le champ du traitement. Plusieurs études chez l’homme ont rapporté que le développement d’un SSO est dose-dépendant [345, 795 - 798]. En résumé, des données publiées suggèrent que des doses > 57 Gy permettent de prédire à coup sûr l’apparition d’un SSO alors que celles < 30 Gy sont moins susceptibles d’en provoquer un [795]. L’apparition des symptômes de SSO est différée par rapport à l’exposition, de 4 à 11 ans à des doses < 30 Gy, ou entre 9 et 10 mois après un traitement à fortes doses [795].
Les observations sur le plan ophtalmologique les plus fréquentes en réponse à une exposition aux radiations chez l’homme sont des affections oculaires externes [799]. Comme cela a été montré dans des études menées chez des enfants après le désastre de Chernobyl, ces observations incluent une diminution du larmoiement, et une blépharoconjonctivite aiguë et chronique [799]. Les enfants qui vivaient près de la source de radiations présentaient le degré le plus élevé de déficit en couche aqueuse.
Dans des études animales, le nombre de rapports des effets des radiations sur la glande lacrymale est plus faible que ceux des effets sur la glande salivaire [800 - 803]. Une étude a rapporté l’effet d’une dose unique de radiations (15 Gy) sur les glandes lacrymales de lapin, 3 et 30 jours après le traitement [801]. Dans trois autres études, les effets de doses uniques de radiations, de 2,5 à 20 Gy, sur la glande lacrymale et sur des annexes oculaires, ont été étudiés chez le singe [802], de 24 à 48 h [802, 803] ou jusqu’à 112 jours [800] après le traitement. Une observation fréquente dans toutes ces études était une perte rapide (24 h) par apoptose des cellules acineuses et myoépithéliales. Au contraire, les cellules canalaires soit n’étaient pas touchées, à faible dose, soit étaient dilatées à des doses plus fortes et ultérieurement. De même, 24 h après un traitement par des radiations, le tissu était infiltré par des neutrophiles, qui étaient progressivement remplacés par des cellules mononucléées et des macrophages. Les autres modifications rapportées étaient une rétention des sécrétions dans les acini, une formation de vacuoles, un œdème extracellulaire et un épaississement de la membrane basale. Une étude a montré la redistribution de la ténascine C dans la matrice. La gravité des lésions des glandes lacrymales était liée à la dose et diminuait au cours du temps, mais la récupération des tissus n’était pas totale à long terme. Les auteurs ont émis l’hypothèse que ceci était probablement dû à la mort de cellules progénitrices ou cellules souches acineuses.
Une des découvertes de l’étude de Stephens et al. [802], était que le traitement par radiothérapie (24 à 48 h) ne touchait pas d’autres annexes oculaires, à savoir les glandes de Meibomius et les cellules caliciformes de la conjonctive. Les auteurs ont émis l’hypothèse que « la perte aiguë des acini séreux de la glande lacrymale et la réduction des larmes qui en résulte, suffisent à elles seules à provoquer un SSO et pourraient prédisposer au développement des modifications secondaires des autres glandes des paupières ». Cette hypothèse doit être évaluée et ce modèle animal pourrait être un modèle quantifiable pour l’ADDE.
9.2.4. Obstruction des glandes lacrymales
9.2.4.1. Conjonctivite cicatricielle.
Le SSO peut être une conséquence grave des maladies responsables de cicatrices importantes sur la conjonctive, comme la réaction du greffon contre l’hôte, le syndrome de Stevens-Johnson/nécrolyse épidermique toxique (NET), la pemphigoïde des membranes muqueuses et le trachome et une conséquente également de lésions physiques et chimiques.
Le SSO est de phénotype mixte, en raison de l’implication combinée des glandes lacrymales et de Meibomius et des modifications de la surface oculaire affectant sa mouillabilité et sa capacité sécrétoire. La distribution des larmes peut également être touchée. De ce fait, la gravité clinique est souvent élevée et l’inflammation de la surface oculaire due au SSO est aggravée par les événements inflammatoires qui font partie du trouble primaire. À leur paroxysme, ces pathologies peuvent entraîner une opacification, une perforation de la cornée et la cécité. Dans un rapport du Royaume-Uni concernant la conjonctivite cicatricielle, la pemphigoïde des membranes muqueuses oculaires (OcMMP) représentait 61 % des nouveaux cas sur une seule année, le SJS/NET 20 % et les autres causes 20 % [804]. Certaines causes de conjonctivite cicatricielle sont abordées ci-dessous.
9.2.4.2. Atteinte oculaire de la réaction du greffon contre l’hôte
9.2.4.2.1. Introduction.
La greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) est un traitement efficace pour les hémopathies malignes. Cependant, le succès est entravé par la réaction chronique du greffon contre l’hôte (cGVHD), qui peut provoquer le décès ou une morbidité importante avec une qualité de vie sévèrement diminuée [805]. Le SSO est une complication grave tardive [806 - 810] et a suscité beaucoup d’intérêts dans le monde entier [806, 811 - 814]. La manifestation oculaire de la cGVHD apparaît chez 40 à 80 % des receveurs et survient plusieurs mois après la date de la GCSH. Le SSO associé est un trouble inflammatoire, d’origine immunologique [489, 815].
Les facteurs de risque de cGVHD rapportés incluent : la présence de cellules mononucléées du sang périphérique dans les prélèvements de cellules souches [816], transplantation de cellules provenant de femmes à un homme [817, 818], présence du virus d’Epstein-Barr chez le donneur, et GVHD cutanée aiguë, antérieure [818], GCSH allogéniques à répétition, et diabète. L’apparition de signes de cGVHD au niveau de nombreux organes peut amplifier la gravité des signes oculaires de GVHD [819].
La GVHD chronique est considérée comme la dernière phase d’une GVHD aiguë, due à la reconnaissance des tissus de l’hôte (alloreconnaissance) par les cellules T du donneur, mais un élément auto-immun peut également être présent. La fibrose accélérée d’origine immunitaire entraîne des modifications fonctionnelles au niveau des glandes lacrymales, de la cornée, de la conjonctive et des paupières, ainsi que dans d’autres organes. La principale caractéristique histologique du SSO associé à la cGVHD est une atrophie et une fibrose tissulaires généralisées, accompagnées d’une infiltration lymphocytaire. La fibrose à médiation immunitaire aboutit à une obstruction des canaux des glandes lacrymales [815, 820 - 824] ainsi qu’à une obstruction des canaux des glandes de Meibomius [825]. Les fibroblastes provenant du donneur peuvent être impliqués dans ce processus [815, 822] et la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) [821].
Comme mentionné précédemment, la TEM est un processus selon lequel des cellules épithéliales sont converties en cellules souches mésenchymateuses multipotentes qui peuvent se différencier en une multitude de types cellulaires. Dans le SSO associé à la cGVHD, des réactions croisées entre les cellules immunitaires du donneur et du receveur génèrent une « tempête de cytokines », qui affecte les barrières muqueuses à la surface oculaire et peut déclencher la TEM au niveau de différents sites. Dans la glande lacrymale, sous l’influence des cellules T locales, on considère que la TEM touchant les cellules myoépithéliales est la cause de la fibrose sévère, provoquant la disparition glandulaire et l’obstruction des canaux lacrymaux [821]. La transition épithélio-mésenchymateuse dans l’épithélium conjonctival peut perturber la mouillabilité en affectant les microvillosités et l’expression des mucines du glycocalyx [826]. Les caractéristiques oculaires de la GVHD sont complexes et impliquent une interaction entre les glandes lacrymales et de Meibomius et la surface oculaire. Les manifestations observées par TCO (tomographie par cohérence optique) incluent : anomalies des orifices des glandes de Meibomius, kératinisation et chémosis de la conjonctive, et opacification, amincissement et mue de l’épithélium cornéen [827].
9.2.4.2.2. Implication de la glande lacrymale.
Différents événements induisent une inflammation des glandes lacrymales et des lésions tissulaires dans le cGVHD. Des cellules T CD4+ et CD8+ sont présentes principalement dans les zones péri-ductales, accompagnées d’un éventail complet de molécules de surface nécessaires à la présentation de l’antigène, à savoir des fibroblaste péri-ductaux exprimant CD34+ et HLA-DR et des molécules d’adhésion comme CD54+, et des co-molécules pour la stimulation comme CD40+, CD80+, et CD86+ (Fig. 11) [823, 828]. Les macrophages à l’intérieur des glandes touchées dans la cGVHD ont été incriminés en tant que source de cytokines et de chimiokines et d’augmentation du stress oxydatif, contribuant à la maladie cicatricielle de la glande lacrymale.
Le système rénine-angiotensine (SRA) tissulaire présent dans les glandes lacrymales peut contribuer à l’inflammation de la glande lacrymale dans la cGVHD [820]. Dans un modèle murin, la fréquence des cellules inflammatoires CD45+ et des fibroblastes HSP47+ et de l’expression des molécules fibrogéniques, augmente dans la glande lacrymale touchée par la cGVHD et est diminuée par un antagoniste AT1R [829], suggérant que le SRA tissulaire est lié à la cascade de l’inflammation et de la fibrose.
9.2.4.2.3. Implication de la glande de Meibomius.
Les modifications péri-glandulaires de la glande de Meibomius ont été observées dans la GVHD par microscopie confocale et meibographie infrarouge. Une infiltration par des cellules inflammatoires, une fibrose et une obstruction des canaux meibomiens beaucoup plus diffuses que celles rapportées dans les DGM, ont été notées [825]. Une détection précoce et un suivi des modifications oculaires de GVHD seront réalisables en utilisant cette méthode [830].
9.2.4.2.4. Implication de la conjonctive.
La conjonctive est la cible connue de la cGVHD oculaire [821, 831] et l’infiltration par des cellules inflammatoires conjointement à une kératinisation de la conjonctive [824] et une cicatrisation sont des caractéristiques significatives [832], accompagnées par une élévation locale du taux des chimiokines CXCL9 et CXCL10 et de leur récepteur 3 du motif C-X-C dans le SSO associé à la cGVHD [833].
9.2.4.2.5. Implication de la cornée.
Jobs et al. ont rapporté que l’amincissement et la kératinisation de la cornée étaient les caractéristiques principales de la GVHD [824]. La kératinisation de la conjonctive et de la cornée ont soit été attribuées à la manifestation primaire de la GVHD soit considérées comme secondaires à l’état de sécheresse oculaire, mais il a été également suggéré que l’amincissement de l’épithélium cornéen pouvait être lié à une chimiothérapie antérieure à la transplantation. La cornée dans la GVHD peut présenter de graves lésions épithéliales et la survenue d’une rupture précoce du film lacrymal peut s’ajouter à la déficience visuelle. Une perforation de la cornée peut survenir dans de rares cas et on a observé des cellules T CD8+ [834] et des macrophages infiltrant la marge de la perforation. Des métalloprotéinases matricielles comme la MMP-2 et la MMP-9, ont également été détectées et sont supposées être responsables de la perte tissulaire [835].
9.2.4.2.6. Découvertes dans les larmes.
Des modifications des larmes dans la GVHD soit reflètent soit contribuent à l’inflammation de la surface oculaire. Le renouvellement des larmes est réduit et la couche lipidique du film lacrymal, observée par interférométrie DR-1, peut être sévèrement altérée [836]. Dans une étude, l’osmolarité des larmes était élevée (314,0 ± 22,1 mOsm/l) et inversement proportionnelle au TBUT et au test de Schirmer [837]. Il a été rapporté que le taux d’INF-γ dans les larmes dans la première phase de la GVHD oculaire et le taux d’IL-6 dans la dernière phase [838] étaient élevés alors qu’une autre étude a montré que l’augmentation des taux d’IL-6, IL-10, et de TNF-α était fortement corrélée aux données oculaires [839]. Dans une autre étude, l’expression du récepteur soluble 1 du TNF était activée [840]. Tibrewal et al. [245] ont rapporté une augmentation de la formation d’ADNe et de PEN dans la GVHD comme dans les autres formes de SSO.
9.2.4.2.7. Modèles précliniques de GVHD oculaire.
La physiopathologie de la cGVHD a été étudiée dans un certain nombre de modèles animaux [489, 815, 841, 842]. Herretes et al. [489] ont développé un modèle murin de GVHD oculaire dans lequel les cellules T du donneur étaient recrutées au niveau des yeux des receveurs de greffes allogéniques de cellules souches hématopoïétiques, CMH-appariées.
Dans ce modèle, des souris CMH-appariées (H2b) C3H.SW ont reçu une dose létale de radiations et plusieurs heures après ont reçu des cellules de moelle osseuse (BMC) B6 de donneur, riches en cellules T B6. Plusieurs semaines après la GCSH, les animaux recevant des cellules T de donneur ont perdu du poids et ont commencé à présenter des signes cliniques de GVHD murine notamment fourrure hérissée, position voûtée, et diarrhée. Environ 3 à 4 semaines après la greffe, une coloration à la fluorescéine accrue a été observée dans les cornées de souris receveuses, qui a évolué vers une ulcération de la cornée après 6 semaines environ. Il y avait une différence au niveau du rythme de l’induction de la GVHD systémique et oculaire. Dans un autre modèle, utilisant une GCSH, avec appariement du CMH, non-appariement des antigènes mineurs d’histocompatibilité, il a été mis en évidence que les fibroblastes du donneur, dérivés des cellules souches mésenchymateuses ou des cellules du stroma, contribuaient à la pathogenèse de la fibrose à médiation immunitaire [815]. Ces modèles offrent la possibilité d’étudier les mécanismes sous-jacents de la GVHD oculaire.
9.2.4.3. Syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique.
Le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique (SJS/NET) sont des dermatoses bulleuses potentiellement mortelles qui affectent la peau et les muqueuses, notamment la cornée et la conjonctive [843]. Les autres cibles sont le système respiratoire, gastro-intestinal, le foie, la bouche, le nez, la gorge, les reins et l’appareil génito-urinaire [844]. La pathologie implique une destruction généralisée des kératinocytes et une nécrose épidermique, donnant lieu à la séparation des couches sous-épithéliales et au détachement de l’épithélium au niveau de sites cutanés et de la surface des muqueuses. Sur le plan diagnostique, le SJS se distingue de la NET par le détachement de la peau affectant moins de 10 % de la surface corporelle par comparaison à une perte de plus de 30 % dans la NET. Un syndrome de chevauchement SJS/NET est défini par une perte de 10 à 30 % de peau [845]. Le SJS touche les enfants et les adolescents alors que la NET peut survenir à tout âge. L’incidence du SJS est estimée à environ 0,4 à 7 cas par million.
Le SJS/NET peut être distingué d’une autre dermatose bulleuse, l’érythème polymorphe, qui a une durée plus courte avec une implication limitée des muqueuses. Il est déclenché par une infection, généralement par le virus herpes simplex, par opposition aux médicaments et autres facteurs chimiques et physiques, qui sont plus caractéristiques du SJS/NET [846].
Les antibiotiques [847] sont fréquemment à l’origine du SJS, en plus des analgésiques, des médicaments contre la toux et le rhume, les AINS et les antiépileptiques [848] et les médicaments utilisés dans le traitement de la goutte [849 - 851]. Des cas d’hypersensibilité à la doxycycline et à l’acétazolamide ont aussi été rapportés [852, 853]. L’utilisation d’un traitement par des antirétroviraux pour l’infection par le VIH a été une cause de SJS en Afrique subsaharienne [854, 855]. Les autres étiologies incluent des agents physiques comme une exposition au soleil et la radiothérapie [846]. Il peut être également idiopathique.
L’incidence du SJS/NET montre une prédisposition génétique, qui est liée au groupe ethnique et peut montrer une spécificité médicamenteuse. L’antigène HLA- B*1502 est associé au SJS induit par la carbamazépine chez les individus d’ascendance chinoise, ethnie Han [856] et l’IKZF1 a été identifié comme un gène de prédisposition pour le SJS/NET lié aux médicaments contre le rhume avec une atteinte sévère des muqueuses, au Japon, en Corée, au Brésil et en Inde [850]. La présence des antigènes HLA- A*02:06 et HLA-B*44:03C semble augmenter le risque d’atteinte sévère des muqueuses chez les japonais.
Kinoshita et ses collaborateurs ont soutenu le fait que la prédisposition aux complications oculaires du SJS/NET est liée à un déséquilibre des mécanismes contrôlant l’immunité innée à la surface oculaire. Ce déséquilibre peut établir la colonisation de la surface oculaire par des bactéries comme Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM) ou Staphylococcus epidermidis résistant à la méthicilline (SERM) après l’apparition de la maladie, ou être responsable de manifestations oculaires sévères dans la NET [857, 858]. Ueta et al. [857], ont rapporté le rôle significatif des interactions de HLA-A et du gène du récepteur de type Toll 3 (TLR3) dans la survenue de complications oculaires et de plus, l’interaction entre les TRL3 et le récepteur 3 des prostaglandines E (PTGER3) [859]. Ces auteurs [859] ont également décrit les polymorphismes génétiques ayant un impact sur l’immunité innée. Sotozono et al. [858], ont souligné l’importante des AINS et des médicaments contre le rhume dans l’étiologie du SJS/NET.
Un SJS/NET aigu est généralement considéré comme étant une réaction d’hypersensibilité de type IV médiée par les cellules T et le rôle des cellules T cytotoxiques dans sa pathogenèse est fortement confirmé [846]. Dans les stades précoces de la NET, les lymphocytes CD8+ sont prédominants dans le liquide des vésicules et dans l’épiderme, un grand nombre de ces cellules exprimant des marqueurs de surface normalement trouvés sur les cellules NK, alors que les lymphocytes CD4+ sont localisés dans les couches du derme [860]. Ensuite, il y a une augmentation des monocytes activés. La mort des kératinocytes est due à une apoptose [846, 861] soit par le système FAS/FAS-ligand soit par la libération de granzyme B dans les cellules cibles par des cellules T activées, par l’intermédiaire de canaux induits par la perforine. L’un ou l’autre des mécanismes active la cascade intracellulaire des caspases, aboutissant à la mort cellulaire par apoptose [862].
Le stade aigu de la maladie oculaire est caractérisé par l’apparition d’une kératoconjonctivite membraneuse. Dans le stade chronique de la maladie, la plupart des patients présentent une inflammation de la conjonctive, un symblépharon, un entropion, un trichiasis, une insuffisance en cellules souches limbiques et une conjonctivalisation et une néovascularisation de la cornée [863]. Il existe une corrélation étroite entre la perte des cellules souches épithéliales de la cornée et le degré de déficience visuelle [864].
Différentes modifications ont été notées dans les larmes des patients atteints de SJS/NET et le taux d’IL-17 est élevé comme dans d’autres formes cicatricielles de SSO sévère [865]. Une baisse du taux de deux protéines dérivées des larmes, la lactoferrine et le facteur de croissance épidermique (EGF), pourrait contribuer aux lésions de la surface oculaire [866]. Les taux de MMP-8, MMP-9 et MPO (myéloperoxydase) étaient élevés dans le SJS et le rapport MMP sur inhibiteur tissulaire des métalloprotéases était élevé, suggérant une contribution potentielle de la fonte cornéenne [149].
Le SSO est souvent très grave dans le SJS/NET, avec une absence complète de production de larmes. Dans ce cas, l’inflammation récidivante induit une métaplasie squameuse et une kératinisation de la totalité de l’épithélium conjonctival, avec une diminution de la densité des cellules caliciformes [867]. Ceci est associé à une hyperprolifération épithéliale et une expression de la transglutaminase I [868 - 870], et de la filaggrine [871].
9.2.4.4. Pemphigoïde des membranes muqueuses et pemphigoïde cicatricielle oculaire.
La pemphigoïde des membranes muqueuses est une maladie auto-immune évolutive, avec apparition de bulles, affectant les membranes muqueuses au niveau de nombreux sites et occasionnellement la peau. Elle touche les femmes plus que les hommes (F:M 2:1) [872] et apparaît généralement dans les dernières décades de la vie (≥ 60 ans) bien qu’elle puisse survenir dès la première décade.
La pemphygoïde des membranes muqueuses touche plus fréquemment la muqueuse buccale (85 % des patients) et la conjonctive (65 %), et à un degré moindre, la muqueuse nasale (20 à 40 %), la peau (25 à 30 %), la région ano-génitale/ou le pharynx (20 %), le larynx (5 à 15 %), et l’œsophage (5 à 15 %) [873 - 875]. L’implication de la conjonctive correspond à la pemphigoïde cicatricielle oculaire (PCO). Des épisodes d’inflammation et de séparation de l’épithélium sont suivis d’une fibrose, qui peut être responsable de rétrécissements du larynx ou de l’œsophage mettant en jeu le pronostic vital, ou, en cas d’atteinte des yeux, qui peut conduire à une cécité. La gravité, et le nombre de sites muqueux touchés, varient et la forme buccale peut survenir seule. Dans une enquête réalisée au Royaume-Uni, la pemphigoïde des membranes muqueuses oculaire (signifiant PCO) représentait 61 % des cas nouvellement diagnostiqués de conjonctivite cicatricielle, avec une incidence estimée à 0,8 par millions de personnes [804]. Une incidence de 1,3 à 2,0 a été rapportée en France et en Allemagne [876, 877].
Une prédisposition génétique pour la PCO est suggérée par les associations des antigènes HLA B12, HLA A3, HLA-DR4, et HLA-DQB1*0301 [878, 879]De même, des associations avec la polyarthrite rhumatoïde [880] et la granulomatose de Wegener [881] ont été rapportées. La maladie peut être déclenchée ou exacerbée par la chirurgie [882] et la PMM est occasionnellement rapportée comme étant une réaction à une exposition médicamenteuse.
La pathogenèse de la PMM implique une perte de la tolérance immunitaire aux composants de la lame basale de l’épithélium et une réaction induite par les anticorps et médiée par le complément, aboutissant à un détachement de l’épithélium [873]. La séparation de l’épithélium peut être due aux effets cytotoxiques des médiateurs inflammatoires ou à la libération de protéases lysosomales [883]. Le TGF-β peut jouer un rôle dans le processus de cicatrisation [884].
Des auto-anticorps, dirigés contre les antigènes de la pemphigoïde bulleuse (AgPB) 1 et 2, ont été détectés dans le sérum. Sous-unités α6/β4 de l’intégrine, laminine-5, laminine-6 et collagène de type I. L’Ag PB2 et les intégrines α 6/β 4 sont des protéines transmembranaires liées par la laminine-5 aux fibrilles d’ancrage de l’épithélium, composées de collagène de type VII. Ces éléments sont importants pour l’attachement de l’épithélium. Le diagnostic d’une pemphygoïde des membranes muqueuses ou d’une PCO repose sur le tableau clinique et la démonstration, par examen microscopique en immunofluorescence directe, de dépôts linéaires d’IgG et/ou d’IgA et/ou de C3 dans la lame basale, dans une biopsie péri-lésionnaire.
La présence de cellules T CD4+ et de cellules B à l’intérieur des infiltrats conjonctivaux suggère l’implication de l’immunité cellulaire dans la PCO [884, 885, 886], les lymphocytes Th17 jouant un rôle majeur [887]. Il a été démontré que les cellules de Langerhans exprimant des co-molécules stimulatrices pour l’activation des cellules T (CD86+) [888, 889] et les mastocytes du tissu conjonctif étaient considérés comme des acteurs clé du processus de fibrose [890]. Des cellules CD14+ parmi les cellules CD45+ sont également trouvées dans la conjonctive dans la PCO [891].
De plus, des expressions accrues du facteur de stimulation des colonies de macrophages, de la protéine du choc thermique 47 liée au collagène, du TGF-β1 et de l’IL-4 sont considérées comme augmentant à la fois l’inflammation et la cicatrisation de la conjonctive dans la PCO [892 - 895]. Conformément aux autres troubles inflammatoires de la surface oculaire, une augmentation des taux de MMP-8, MMP-9, MPO a été mise en évidence dans les larmes des patients atteints d’une PCO [149, 896], conjointement à une augmentation du taux de l’IL-8 [896].
Les signes cliniques de la PCO comprennent une fibrose sous-épithéliale évolutive, un raccourcissement du fornix, un symblépharon, un ankyloblépharon, une obstruction des canaux meibomiens et un SSO. De plus, un entropion, un trichiasis et une néovascularisation et une cicatrisation de la cornée apparaissent. La fibrose conjonctivale ressemble à celle observée dans la cGVHD et le SJS/NET. Elle peut être classée en : stade I - fibrose sous-épithéliale, stade II - racourcissement du fornix, stade III - symblépharon, - et, stade IV - ankyloblépharon et kératinisation de la surface [897].
Comme dans les autres muqueuses affectées, la cause initiale de la PCO est une séparation de l’épithélium du stroma sous-jacent suivie par une fibrose sous-épithéliale [898]. Son évolution clinique est lente et le diagnostic est retardé par rapport à celui du SJS/NET, avec un délai médian de 225 jours après l’apparition des symptômes, comparé à 7 jours pour le SJS/NET [804]. La gravité peut ne peut être symétrique entre les deux yeux, mais la maladie évolue généralement vers une atteinte bilatérale de la conjonctive palpébrale et bulbaire [899]. Le SSO apparaît relativement tard dans la maladie. Dans d’autres formes de conjonctivite cicatricielle, les facteurs déterminants comprennent une obstruction des canaux des glandes lacrymales et des glandes de Meibomius, une perte des cellules caliciformes de la conjonctive [435], une altération de l’expression des mucines du glycocalyx épithélial, une kératinisation épithéliale et une diminution de la diffusion du film lacrymal.
9.2.4.5. Pemphigus.
Le pemphigus est une pathologie bulleuse auto-immune potentiellement mortelle de la peau et des muqueuses, ayant une incidence de 0,1 à 0,5 patient pour 100 000 personnes par an. Il est rare dans l’enfance [900]. Il est dû à la formation d’auto-anticorps pathogènes dirigés contre des protéines des desmosomes intervenant dans l’adhérence intercellulaire. Le pemphigus vulgaris (PV), la forme la plus fréquente, est caractérisé par la présence d’anticorps circulants de type IgG dirigés contre la desmogléine 3 (Dsg3) et, chez presque la moitié des patients, contre la Dsg1 [901, 902].
Le signe clinique caractéristique du PV est une conjonctivite avec hyperhémie et écoulement mucoïde [900]. Des bulles, des érosions conjonctivales, et un symblépharon sont rares, bien que sur les biopsies de la conjonctive, les résultats des examens histopathologiques et par immunofluorescence soient identiques à ceux observés dans les biopsies cutanées [903]. Bien que les manifestations oculaires du pemphigus vulgaris puissent précéder les lésions buccales ou cutanées de plusieurs jours à plusieurs mois, les séquelles oculaires sont généralement plus légères que dans la PCO et les symptômes sont habituellement améliorés par la mise en place d’un traitement systémique. Il se peut que la nature spontanément résolutive des modifications oculaires dans le pemphigus, par rapport à la PCO, soit associée à l’absence d’implication de la lame basale [1210].
9.2.4.6. Trachome.
Le trachome est une kératoconjonctivite cicatricielle, chronique, provoquée par des infections récidivantes par Chlamydia trachomatis dans l’enfance. Les complications cicatricielles, qui sont une cause de cécité à l’échelle mondiale, apparaissent généralement à l’âge adulte et comprennent une opacification de la cornée due à une cicatrisation tarsale et conjonctivale, un déficit en cellules souches limbiques, et un trichiasis. Le SSO fait partie du tableau global, résultant d’une obstruction des canaux des glandes lacrymales, d’une perte des cellules caliciformes, d’une obstruction cicatricielle des glandes de Meibomius et d’une mauvaise apposition des paupières [904]. Dans la maladie chronique, l’épaississement des paupières est dû la présence d’un feuillet sous-épithélial fibreux adhérent au plateau tarsal [905] dont la mesure par microscopie confocale in vivo (MCIV) est parfaitement corrélée aux résultats histologiques [906]. Un degré variable d’atrophie des glandes de Meibomius a été rapporté par Al-Rajhi [905]. Il semble qu’aucune étude systématique de l’évolution des modifications cicatricielles des glandes lacrymales ou de Meibomius n’ait été entreprise.
9.2.4.7. Lésion d’origine chimique.
Des lésions oculaires accidentelles ou volontaires d’origine chimique, p. ex. exposition à des substances acides ou alcalines, sont une source majeure de handicap visuel symptomatique, chronique, notamment la perte de la vue qui peut aller jusqu’à la cécité. C’est la source d’une tragédie personnelle considérable. En cas de lésion étendue, les effets de l’inflammation et de la destruction tissulaire peuvent être aggravés par un SSO, dû à des lésions de la surface oculaire et des glandes de Meibomius et à une obstruction de la sécrétion lacrymale. Son importance numérique est indiquée par une étude basée sur la population, réalisée aux États-Unis, sur une période de 2 ans, qui a enregistré une moyenne de 15 865 nouveaux cas de brûlures d’origine chimique par an, aboutissant à un taux d’incidence de 51,10 nouveaux cas par million par an [907]. En faisant une projection mondiale de ce chiffre, on a estimé la survenue d’au minimum 357 710 accidents par brûlure par an dans le monde.
C’est un sujet majeur à part entière qui ne sera pas abordé en détail par ce sous-comité, si ce n’est une orientation du lecteur vers plusieurs excellentes analyses de la physiopathologie, de la classification et de l’influence de l’étendue topographique et de la gravité sur le pronostic [908 - 912]. Les approches actuelles s’appuient en particulier sur une évaluation de l’étendue des lésions limbiques et de l’étendue et de la profondeur des lésions de la cornée [910, 911]. Gupta et al. ont conclu que la sous-division des lésions de grade IV en 3 autres sous-divisions, par Dua [910], était précieuse sur le plan prévisionnel par rapport à la méthode de Roper-Hall [912]. Bien qu’il soit admis de manière générale que le SSO après des lésions étendues d’origine chimique contribue au mauvais pronostic, sa contribution a été peu étudiée de manière formelle [913]. Le sujet tirerait des avantages d’une étude longitudinale, multicentrique.
9.3. États d’hyposécrétion dus à une insuffisance de l’unité fonctionnelle lacrymale
Cette section traite du SSO dû à une hyposécrétion lacrymale par opposition à celui dû à une maladie organique des glandes lacrymales. Dans les yeux sains, la sécrétion lacrymale est sous le contrôle de l’UFL avec une contribution supplémentaire de centres supérieurs. Le débit de la sécrétion est donc dépendant de l’intégrité des limbes afférents et efférents de l’arc réflexe. L’impact d’une défaillance de ce réflexe sur la sécrétion de la conjonctive et des glandes de Meibomius est incertain. La contribution d’une insuffisance de l’UFL dans le SSO est examinée ci-dessous.
9.3.1. Blocage de la voie afférente du réflexe
La production de larmes est sous contrôle neuronal et une altération de l’influx trigéminal provenant de la cornée peut provoquer un SSO par blocage de la sécrétion lacrymale des protéines, des électrolytes et de l’eau [13]. Les terminaisons nerveuses cornéennes exercent également un certain nombre de fonctions trophiques, qui maintiennent la prolifération et/ou la migration des cellules épithéliales [914 - 916] et, vraisemblablement, la régulation immunitaire. Une perte des influx sensoriels peut se produire de plusieurs manières.
9.3.1.1. Utilisation d’un anesthésique par voie topique.
L’application locale et bilatérale de proparacaïne diminue la fréquence des clignements d’environ 30 % et la sécrétion des larmes de 60 à 75 % à cause de l’absence de stimulation neurosensorielle trigéminale [217]. L’utilisation chronique et l’abus d’anesthésiques locaux peuvent induire une lésion permanente de la cornée aboutissant à une opacité, une fonte et une perforation de la cornée [917]. On considère que le SSO contribue à ces modifications, en raison notamment de l’absence de larmes et de la diminution des clignements, mais il est probable que les autres facteurs soient une perte des fonctions des nerfs trophiques et une toxicité directe.
9.3.1.2. Lésion du trijumeau.
Les lésions du trijumeau, par lésions chirurgicales ou accidentelles, peuvent survenir n’importe où sur tout son parcours, au niveau du noyau trigéminal, de la racine ou du ganglion trigéminal, de sa branche ophtalmique, et à la surface oculaire. La gravité de ses effets sur les yeux dépend de l’ampleur de la lésion.
9.3.1.3. Chirurgie réfractive.
Les complications dues à une rupture de l’innervation sensorielle de la cornée sont un aspect de la chirurgie réfractive, comme la kératoplastie photo-réfractive (KPR) et le kératomileusis in situ assisté par laser (LASIK) [918], résultat en partie d’une diminution de la sécrétion lacrymale [259, 919], d’une diminution de la fréquence des clignements [259, 920], d’une perte du support trophique [921] et des modifications de la composition et de la stabilité des larmes [922]. Le syndrome clinique douloureux, et de kératite ponctuée du volet cornéen a été appelé syndrome sec post-LASIK par le passé, et est toujours appelé ainsi. Il survient chez 60 % des patients au maximum au cours du premier mois suivant la chirurgie, son intensité diminuant en 6 à 12 mois [923, 924]. Une hyperosmolarité lacrymale a été observée par un chercheur [925]. La kératite ponctuée du volet cornéen, mais épargnant la zone de la charnière, a confirmé le rôle de la dénervation sensorielle et de décharges neuropathiques à partir des terminaisons sensorielles – appelé neuro-épithéliopathie post-LASIK ou LINE (LASIK-Induced-Neuro- Epitheliopathy) par Wilson [926]. De même, il a été suggéré que le NGF et d’autres neuropeptides comme la substance P ou CGRP pouvaient être des facteurs clés dans le syndrome [918]. Les deux étiologies ne s’excluent pas mutuellement et il est probable que le SSO post-LASIK et la LINE puissent apparaître ensemble, dans ce cas un indice de la présence d’un SSO est l’épithéliopathie ponctuée, qui touche à la fois le volet LASIK et la cornée/conjonctive en dehors du volet, avec une distribution typique du SSO. Des informations complémentaires sont contenues dans les rapports de la sous-commission Sécheresse oculaire d’origine iatrogène et Douleur et sensation.
9.3.1.4. Kératite neurotrophique.
La kératite neurotrophique (KN) est une maladie rare de la cornée due à une déficience de l’innervation sensorielle de la cornée. Cette maladie est caractérisée par une diminution ou une absence de la sensibilité cornéenne associée à une anesthésie importante du globe oculaire et incluant au minimum la paupière supérieure et la muqueuse nasale. La gravité de la kératite neurotrophique peut varier d’une kératite ponctuée de l’épithélium, une opacité de la cornée avec une néovascularisation superficielle, une inflammation et une disparition de l’épithélium sévères, une anomalie persistante de l’épithélium, et une ulcération irréductible de la cornée, qui peut évoluer vers la perforation [927]. Comme les yeux sont insensibles, le diagnostic peut être retardé. Bien que de nombreuses pathologies systémiques et oculaires puissent être responsables d’une kératite, la cause la plus fréquente est une infection virale, en particulier, la kératoconjonctivite due au virus varicelle-zona et plus rarement, la kératite due à l’herpes simplex. Elle peut être due également à une compression des nerfs. De nos jours, c’est une conséquence moins fréquente d’intervention chirurgicale pour une névralgie du trijumeau.
L’atteinte de la division ophtalmique du trijumeau par une infection par le virus varicelle-zona de la branche naso-ciliaire du nerf ophtalmique, annoncée par une éruption zostériforme au niveau de la racine du nez, est un facteur de risque pour un zona ophtalmique (ZO) [928]. Le SSO est une caractéristique importante. Dans une étude portant sur la kératite neurotrophique due à un ZO, la perte sensorielle affectait la cornée, la paupière supérieure et le sourcil du côté touché et également la muqueuse nasale, comme indiqué par une perte du réflexe naso-lacrymal [255]. Une kératite ponctuée diffuse et une diminution nette de la production lacrymale réflexe sont apparues, la dernière étant attribuée à une perte de l’influx sécréto-moteur provenant à la fois de la cornée et de la muqueuse nasale ipsilatérales. On a supposé que la diminution moins importante de la sécrétion lacrymale réflexe de l’autre côté et du degré moindre de coloration de la cornée étaient dus à une réduction de la fréquence des clignements et à l’effet de l’innervation croisée sur la production des larmes dans l’autre œil [255]. Le fait que, chez les patients atteints d’un ZO sans kératite neurotrophique, le réflexe naso-lacrymal était intact est cohérent.
Une perte du support trophique est considérée comme étant une caractéristique de la kératite neurotrophique. Ces facteurs trophiques, qui favorisent la prolifération et la différenciation épithéliales et la cicatrisation de la cornée [929] , sont exprimés par les nerfs cornéens et dans l’épithélium et comprennent le Facteur de croissance des nerfs (Nerve Growth Factor, NGF), la SP, le CGRP, le NPY et le facteur de croissance analogue à l’insuline de type 1 (Insuline-like Growth Factor, IGF-1). Ils sont abordés en détails dans le rapport du sous-comité Douleur et sensation.
Sur le plan clinique, l’IgF-1 associé au peptide dérivé de la substance P semble prometteur dans le traitement de la kératite neurotrophique [930] et dans une autre étude préliminaire, une application locale de NGF de souris a été efficace pour cicatriser la cornée et rétablir la sensibilité cornéenne chez 12 patients atteints d’une kératite neurotrophique [931]. Ceci a été ensuite confirmé dans un groupe plus important de patients atteints d’une kératite neurotrophique modérée à sévère [932]. Un essai clinique d’un nouveau collyre contenant un NGF humain recombinant est actuellement en cours chez des patients atteints d’une kératite neurotrophique modérée à sévère, en Europe et aux États-Unis.
9.3.1.5. Port de lentilles de contact.
Les porteurs de lentilles de contact peuvent ressentir une gêne oculaire, fréquemment interprétée comme une sécheresse, ainsi que des degrés variables de baisse de la sensation cornéenne. Le sujet est étudié dans le groupe de travail de la TFOS Gêne due aux lentilles de contact [933] et des commentaires supplémentaires seront trouvés dans le rapport du sous-comité Sécheresse oculaire d’origine iatrogène.
9.3.2. Blocage des sécrétomoteurs
9.3.2.1. Lésion du parasympathique.
Les lésions de l’innervation parasympathique de la glande lacrymale peuvent apparaître après une lésion du nerf intermédiaire survenue au cours d’une intervention chirurgicale pour un schwannome vestibulaire de l’angle ponto-cérébelleux. Une lagophtalmie associée, due à une lésion du septième nerf crânien, peut aggraver le SSO qui en résulte [934]. Un SSO a également été rapporté en tant que conséquence de schwannomes affectant le nerf grand pétreux superficiel ou d’une lésion du nerf au moment de son exérèse [935, 936].
9.3.2.2. Inhibition pharmacologique de la sécrétion lacrymale.
Il a été rapporté qu’un très grand nombre de médicaments systémiques étaient considérés comme des facteurs de risque pour le SSO, notamment les antidépresseurs, les anticholinergiques, les antipsychotiques, les antispasmodiques et les antihistaminiques tout comme les médicaments utilisés en chimiothérapie, les antihypertenseurs, les antiarythmiques, les agents antithyroïdiens, les antalgiques opioïdes [937, 938]. Ces médicaments sont utilisés chez les patients âgés pour traiter des pathologies fréquentes chez les personnes âgées comme la dépression, la maladie de Parkinson et l’arthrite. Environ 76 % des Américains âgés de 60 ans ou plus utilisaient deux médicaments sur prescription ou plus et 37 % en utilisaient cinq ou plus entre 2007 et 2008 [939]. Une autre étude a montré que les patients utilisant des décongestionnants, des antihistaminiques, et des vitamines avaient une fréquence plus élevée de SSO [940]. De plus, on peut supposer que la prévalence de SSO rapportée dans les essais cliniques peut être sous-estimée.
Un dénombrement total des SSO iatrogènes est fourni dans le rapport du sous-comité Sécheresse oculaire d’origine iatrogène.
9.3.2.3. Blocage combiné des fibres afférentes et efférentes
9.3.2.3.1. Dysautonomie familiale.
La dysautonomie familiale (Syndrome de Riley-Day) est une maladie héréditaire à transmission autosomique récessive due à des mutations au niveau du gène codant pour une protéine associée à la IκB kinase (kinase hépatique B) [941]. Un dysfonctionnement lacrymal, un SSO et des lésions cornéennes constituent les caractéristiques majeures de cette maladie, dans laquelle une insensibilité généralisée à la douleur, présente dès la naissance, est accompagnée par une absence de sécrétion lacrymale émotionnelle et réflexe. Il existe une défaillance progressive de l’innervation sympathique et parasympathique cervicale des glandes lacrymales et de l’innervation sensorielle de la surface oculaire, touchant à la fois les petits neurones trigéminés myélinisés (Aδ) et non myélinisés (C).
9.4. Autres troubles
9.4.1. Syndrome de Meige : blépharospasme et sécheresse oculaire
Un blépharospasme essentiel est une maladie caractérisée par une contraction spontanée, excessive, intermittente ou constante des muscles péri-orbitaux, principalement du muscle orbiculaire de l’œil, apparaissant sans aucune autre cause neurologique ou ophtalmologique [942]. Dans le syndrome de Meige, le spasme s’étend à un autre muscle facial, à la langue, au pharynx et aux muscles cervicaux. La cause du blépharospasme est inconnue, mais parfois il peut être induit par des médicaments ou associé à une pathologie cérébrale. Il existe plusieurs rapports indiquant une certaine corrélation entre le blépharospasme et le SSO [943, 944]. Il a également été rapporté que 57 % des SSO résistants au traitement sont associés à un syndrome de Meige [945]. Autrefois, des médicaments psychotropes administrés par voie orale ou une résection du muscle orbiculaire ont été utilisés avec succès [942, 946 - 948], mais au cours des dernières années, une injection locale de toxine botulinique a été considérée comme étant le traitement le plus efficace [944, 947, 949].
9.4.2. Diabète
Les patients diabétiques se plaignent de symptômes de SSO. Il est prouvé que les paramètres du film lacrymal sont modifiés chez les patients diabétiques, avec une diminution du temps de rupture du film lacrymal et de la sécrétion des larmes [950]. On a également découvert que les signes et les symptômes de SSO étaient corrélés au degré de neuropathie périphérique et à la gravité de la rétinopathie diabétique |951]. Les facteurs susceptibles de contribuer à réduire la production de larmes dans le diabète comprennent des lésions microvasculaires des glandes lacrymales dues à l’hyperglycémie, la réduction de l’innervation lacrymale due à la neuropathie autonome, la réduction du support trophique du tissu lacrymal, et la diminution du larmoiement réflexe due à la dégradation de la sensibilité cornéenne [951]. La réduction de la stabilité du film lacrymal et du TBUT est probablement due à la diminution de la production de mucines par les cellules caliciformes. On pense que la densité des cellules caliciformes est dépendante de l’innervation cornéenne, et on a observé que des réductions de cette innervation réduisaient les fonctions des cellules caliciformes [952]. Ce phénomène est également impliqué dans le SSO post-LASIK [918]. (Voir également le rapport du sous-comité Sexe, genre et hormones).
9.4.3. Pseudo-exfoliation
La pseudo-exfoliation (PEX) est une atteinte de la lame basale dont la fréquence augmente avec l’âge, caractérisée par une accumulation d’amas de microfibrilles à la surface de la capsule du cristallin, des corps ciliaires, de l’iris, du réseau trabéculaire et de la conjonctive [953, 954]. Chez les patients atteints de PEX, les résultats du test de Shirmer et du temps de rupture du film lacrymal sont significativement plus faibles que ceux obtenus dans un groupe témoin [955]. Le nombre de cellules caliciformes par unité de surface de la conjonctive n’était pas différent de celui des témoins, mais sous microscopie électronique, des filaments typiques de pseudo-exfoliation ont été observés dans le stroma de patients atteints de PEX et des modifications spectaculaires du conditionnement des mucines et de la morphologie des cellules caliciformes [956].
10. Yeux secs par évaporation reviens
10.1. Introduction
Comme indiqué, toutes les formes de SSO ont pour origine une évaporation dans le sens où une hyperosmolarité des larmes et de la surface oculaire peut uniquement survenir en réponse à une évaporation. Une perte par hyper-évaporation implique que le taux de perte par évaporation par unité de surface de la surface oculaire soit supérieur aux valeurs normales, mesurées chez un individu avec un clignement des paupières normal dans des conditions environnementales normales qui n’infligent pas un DES.
Selon le rapport DEWS de la TFOS [1], l’EDE est le résultat d’une perte de la fonction de barrière anti-évaporation des larmes ou est dû à une mouillabilité réduite de la surface oculaire. Ceci a abouti à une sous-classification en EDE lié aux paupières et SSO lié à la surface oculaire. La dernière forme d’EDE représente un point d’entrée distinct dans le cercle vicieux selon lequel l’instabilité du film lacrymal, provoquant une rupture du film lacrymal dans l’intervalle entre deux clignements (et un IPO < 1), est l’élément déclencheur de l’hyperosmolarité lacrymale. L’existence de formes hybrides du SSO, dans lesquelles est inclus un facteur « évaporation », est abordée ailleurs dans le rapport et est résumée dans le Tableau 13.
10.2. Yeux secs par évaporation liés aux paupières (EDE intrinsèque)
10.2.1. Modifications des glandes de Meibomius liées à l’âge
Il est généralement admis que les acini des glandes de Meibomius disparaissent avec l’âge. Arita a étudié la disparition des glandes de Meibomius par meibographie infrarouge sans contact chez 236 volontaires sains âgés de 4 à 98 ans [957]. La perte glandulaire était exprimée sous forme d’un score de meibographie combiné pour les paupières supérieure et inférieure d’un seul œil. Quelques modifications des glandes de Meibomius ont été observées chez les hommes ou les femmes âgé(e)s de moins de 20 ans, ensuite, on observait une perte significative avec l’âge, sans différence statistique entre les sexes. Den et al. [958], ont rapporté que le score de perte de glandes de Meibomius devenait positif après 40 ans, et une observation similaire a été faite par Mathers et al. [763], qui ont observé, en plus, une altération de l’expressibilité du meibum en ligne avec un DGM obstructif.
Villani et al. [390], par TCO, a montré une diminution liée à l’âge du nombre d’acini et du diamètre acinaire avec l’âge, avec une réflectivité de la sécrétion accrue et des modifications des parois des acini, dans une étude réalisée chez 100 sujets asymptomatiques âgés de 20 à 83 ans. Les modifications étaient identiques chez l’homme et chez la femme et n’étaient pas accompagnées de modifications de la taille des orifices. Elles étaient plus nettes à 50 et 60 ans, ce qui contraste avec les résultats d’Arita et al. [959], qui ont observé une perte par meibographie à partir de 20 ans. Des études histopathologiques réalisées par Obata et al. [624], confirment l’apparition d’une atrophie acinaire sans dilatation des acini, différente du résultat observé avec une maladie obstructive.
Ces études suggèrent que la perte des acini des glandes de Meibomius avec l’âge peut d’un côté être causée par une atrophie acinaire primitive, liée à l’âge, non- obstructive et d’un autre côté, causée par un DGM obstructif. Cela est conforme aux observations de Nien et al. [960], au niveau cellulaire d’une réduction de la différenciation des meibocytes et du cycle cellulaire, avec une expression réduite du facteur de la lipogenèse, du récepteur gamma activé par les proliférateurs des peroxysomes (PPAR γ) chez les sujets de plus de 50 ans. De même, il existe des modifications connues, liées à l’âge de la composition en lipides polaires et neutres du meibum [627]. Cet article signale également que le vieillissement chez l’homme et la femme était également accompagné d’une augmentation significative d’érythème des paupières, de télangiectasie, de peau morte, de kératinisation, d’irrégularité des bords postérieurs, de métaplasie des orifices des glandes de Meibomius, et de l’opacité des sécrétions des glandes de Meibomius. Une simple atrophie et un DGM obstructif pourraient tous les deux être à l’origine de la réduction de la libération du meibum avec l’âge, potentiellement, mais pas nécessairement, une cause de dysfonctionnement lacrymal.
10.2.2. L’influence des hormones sexuelles sur la fonction des glandes de Meibomius
La fonction meibomienne est fortement influencée par les hormones sexuelles, en particulier, par les androgènes (voir le rapport du sous-comité Sexe, genre et hormones). Brièvement, les androgènes stimulent la synthèse et la sécrétion des lipides par la glande de Meibomius et répriment l’expression des gènes liés à la kératinisation [36, 49, 653, 961, 962]. Inversement, une insuffisance d’action des androgènes, comme celle apparaissant au cours du vieillissement, du syndrome de Sjögren, d’un traitement anti-androgène et du syndrome d’insensibilité complète aux androgènes, est associée à un dysfonctionnement des glandes de Meibomius, une modification des profils lipidiques du meibum et la mise en évidence de la diminution de la stabilité du film lacrymal [36, 622, 623, 628]. L’influence des hormones sexuelles et d’autres hormones sur la fonction des glandes de Meibomius et sur la maladie est traitée dans le rapport du sous-comité Sexe, genre et hormones.
10.2.3. Dysfonctionnement des glandes de Meibomius
Le terme dysfonctionnement des glandes de Meibomius (DGM) a été introduit par Korn et Henriquez en 1981 et a été utilisé pendant de nombreuses années pour identifier l’étiologie la plus fréquente de l’EDE et pour le différencier des autres maladies des glandes de Meibomius [963, 964]. Il est inclus dans la littérature et offre un terme pratique pour une pathologie bien caractérisée. Il se peut que, dans ses tout premiers stades, il prenne la forme d’un trouble fonctionnel qui perturbe la libération du lipide meibomien au niveau du bord palpébral, mais dans sa forme avec manifestations cliniques, il s’agit d’un état pathologique qui comporte des modifications pathologiques de la glande pouvant être irréversibles. Le terme DGM obstructif a été inventé par Mathers [965]. Une excellente revue de l’histoire et du concept du DGM et de sa relation avec d’autres formes de blépharite a été publiée par Blackie et Korb [184].
10.2.3.1. État avec libération élevée de meibum - séborrhée meibomienne.
Le DGM a été divisé en sous-classes : états avec libération élevée d’huile et libération faible d’huile (Fig. 12). La prévalence des états avec libération élevée n’a pas été rapportée, mais devrait être faible. Il est désigné par séborrhée meibomienne |966] est rencontré en association avec une dermatite séborrhéique et une rosacée. Le diagnostic a été basé sur l’expression manuelle de grands volumes de meibum à partir des glandes affectées, et la conclusion qu’il s’agit d’un état d’hypersécrétion de meibum est une hypothèse qui demande confirmation. Il serait utile de démontrer, chez des patients désignés comme ayant une séborrhée meibomienne, que l’état assorti d’une capacité d’exprimer des volumes élevés persiste sur une longue période. Actuellement, il n’existe pas de méthodes fiables pour évaluer le taux de sécrétion de meibum, mais l’épaisseur de la couche lipidique du film lacrymal (TFLL) était significativement augmentée chez un groupe de patients atteints d’un SSO associé à un DGM avec hypersécrétion et inflammation du bord palpébral |967]. Le rôle causal du DGM avec hypersécrétion et du SSO n’est pas établi.
10.2.3.2. États avec libération faible de meibum - dysfonctionnement obstructif des glandes de Meibomius.
Un dysfonctionnement des glandes de Meibomius est la cause la plus fréquente de libération faible de meibum, essentiellement due à une pathologie obstructive. Le DGM obstructif est la cause la plus fréquente d’EDE [37, 180, 968] et on pense que l’EDE DGM-dépendant est la forme la plus fréquente de SSO en général [36, 376, 506, 969, 970, 1066, 1211, 1212]. Il a été récemment défini dans le groupe de travail de la TFOS sur le DGM, de la manière suivante, et des informations plus détaillées se trouvent dans ce rapport [36, 506, 970] : « un dysfonctionnement des glandes de Meibomius (DGM) est une anomalie chronique, diffuse des glandes de Meibomius, généralement caractérisée par une obstruction des canaux terminaux et/ou des modifications qualitatives/quantitatives de la sécrétion glandulaire. Les conséquences potentielles sont une altération du film lacrymal, des symptômes d’irritation oculaire, une inflammation cliniquement apparente, et une maladie de la surface oculaire ».
Un DGM peut être primaire ou secondaire. Un DGM primaire apparaît spontanément et il n’existe aucune association connue avec une maladie. Sa prévalence augmente avec l’âge. Un DGM secondaire est associé, par exemple à une laxité des paupières [971] et un tatouage des paupières [544]. En particulier, un DGM peut accompagner régulièrement certaines pathologies cutanées comme une rosacée, une dermatite atopique et séborrhéique, un psoriasis et une ichtyose [966, 972] et peut être induit par une maladie inflammatoire des paupières et de la surface oculaire et par des expositions à des produits chimiques, notamment des médicaments pour le traitement du glaucome par voie topique contenant du chlorure de benzalkonium. La manière par laquelle le DGM contribue au SSO et est amplifié dans le SSO, est étudiée par Baudoin et al. [385].
Un DGM existe sous des formes citracicielles et non - citracicielles [37].
10.2.3.2.1. DGM cicatriciel.
Dans le DGM primaire, cicatriciel, l’obstruction des canaux est due à une élongation, un étirement et un rétrécissement des canaux terminaux, de sorte que chaque orifice et chaque canal associé sont déplacés de leur position antérieure à la jonction cutanéo-muqueuse vers la muqueuse de la conjonctive marginale. Au fur et à mesure, le canal terminal affecté en arrive à être horizontal et apparaît comme une crête surélevée, révélatrice dans la muqueuse occlusale du bord libre palpébral, qui représente les canaux terminaux déplacés exposés sous un épithélium aminci de la muqueuse [37]. Un DGM primaire, cicatriciel peut affecter des glandes dispersées dans la même paupière exhibant un DGM non cicatriciel. Il est probablement moins fréquent que le DGM obstructif, mais la fréquence de sa survenue n’a pas été documentée.
Un DGM secondaire, cicatriciel est provoqué par une cicatrice de la conjonctive et survient au cours des pathologies cicatricielles de la conjonctive. Il peut aussi accompagner une rosacée et une kératoconjonctivite vernale. Le processus est moins étendu que dans la maladie primaire et les orifices et les canaux sont déplacés dans la muqueuse tarsale où, dans une maladie cicatricielle sévère, ils peuvent ne plus être visibles, car ils sont absorbés dans le tissu cicatriciel. Dans les deux formes de la maladie, primaire et secondaire, même dans un stade précoce où les canaux sont encore visibles, une fois que les orifices ont été entraînés dans la muqueuse et donc, dans la région du ménisque lacrymal, les glandes sont incapables de libérer leur huile à la surface du film lacrymal. Avec l’augmentation de la gravité, le processus aboutit à une obstruction des canaux. Le DGM cicatriciel n’a pas été étudié sur le plan histologique et une étude clinico-pathologique axée spécifiquement sur les orifices, les canaux et les glandes serait profitable. Le sous-comité recommande que cette voie soit poursuivie.
10.2.3.2.2. DGM non cicatriciel.
Dans le DGM non cicatriciel, les canaux terminaux sont obstrués par un processus d’hyperkératinisation [494, 625] et par l’élimination des cellules de la paroi canalaire dans la lumière des canaux aboutissant à la formation de bouchons kératosiques [36, 39, 973, 974]. Le processus d’hyperkératinisation peut être lié à une expression significativement accrue des gènes de la kératine dans les glandes de Meibomius de patients atteints d’un DGM [505]. Par ailleurs, il est probable qu’une obstruction soit aggravée par une augmentation de la viscosité du lipide meibomien due aux modifications de la composition chimique du lipide meibomien, et peut-être, à des interactions des lipides avec les cytokératines [183, 975]. La contribution relative des débris cellulaires et de la viscosité accrue du lipide au processus obstructif n’est pas connue.
Les orifices glandulaires restent localisés dans la peau du bord palpébral, initialement devant la JCM [37] bien qu’avec l’âge, ils puissent venir se positionner derrière elle puisque la JCM migre en avant [454]. Ceci a des implications thérapeutiques puisque, si la fonction glandulaire peut être rétablie, les orifices restent en place pour libérer l’huile. L’obstruction est accompagnée d’un épaississement et d’une opacification du meibum exprimé, qui bloque les canaux et bouche les orifices. L’obstruction aboutit à une atrophie de non-inutilisation ou de pression des glandes, secondaire [494, 976, 977], qui apparaît comme un « décrochage » sur la meibographie [959]. La perte glandulaire est identique entre l’œil droit et l’œil gauche et est corrélée entre les paupières supérieure et inférieure. Mais il existe des différences régionales, avec une perte plus faible dans la paupière supérieure que dans la paupière inférieure [978, 979] et des pertes plus importantes du côté nasal et du côté temporal [979, 980]. La perte est corrélée positivement avec le grade du DGM et est inversement proportionnelle à l’expressibilité du meibum des glandes, à l’épaisseur de la TFLL et au TBUT [959, 980 - 983]. Dans un autre rapport, la perte est corrélée positivement avec le score des symptômes du questionnaire OSDI et avec la coloration de la surface oculaire [983]. Fait intéressant, une expressibilité réduite, cohérente avec un diagnostic de DGM, peut apparaître en l’absence de perte à la meibographie [980]. (voir le rapport du sous-comité film lacrymal pour obtenir plus d’informations détaillées).
Un DGM non cicatriciel apparaît plus fréquemment sous forme d’un trouble primaire, dont la fréquence augmente après 50 ans [626]. Il est également associé à de multiples pathologies secondaires, notamment des dermatoses comme une rosacée, une dermatite séborrhéique, et une dermatite atopique [966, 972]. De plus, le rétinoïde, isotrétinoïde, utilisé dans le traitement de l’acné vulgaire, provoque une atrophie des glandes de Meibomius chez un certain nombre de patients, pouvant être accompagnée par des caractéristiques de DGM [644, 648].
Dans le DGM non cicatriciel, le diagnostic repose sur les modifications morphologiques des orifices meibomiens et des acini glandulaires, observées par biomicroscopie, meibographie sans contact et microscopie confocale. Les orifices deviennent étroits et l’anneau typique qui les entoure dans l’œil sain devient moins visible [37, 984]. Dans une maladie sévère, à un stade où la vascularisation est augmentée et où une télangiectasie apparaît sur le bord palpébral, les orifices peuvent être déformés, et finalement se cicatriser et s’atrophier. À un stade précoce, les caractéristiques incluent un colmatage des orifices par des débris cellulaires et un épaississement, une opacification ou une absence d’expression des sécrétions. Sur le plan histologique, il a été dit qu’il existait une réaction inflammatoire limitée [624, 625, 978], mais une infiltration périglandulaire par des cellules inflammatoires a été rapportée dans des DGM sévères, en se basant sur des résultats de microscopie confocale. Les infiltrats apparaissent sous la forme de corps arrondis, présentant une haute réflexivité, dont le nombre est réduit après une thérapie intensive comprenant une hygiène des paupières, des corticoïdes par voie topique, des larmes artificielles sans conservateur et des antibiotiques par voie orale et topique, dans un essai de comparaison avec uniquement hygiène des paupières et larmes artificielles sans conservateur [985]. Des points hyper-réflectifs ont également été observés dans un DGM associé à un syndrome de Sjögren [733]. L’identification de ces points est exigée au niveau histologique.
Des méthodes pour classifier le DGM existent [984, 986, 1206], par évaluation du degré de perte des glandes (meibographie) [959, 986, 987], de la quantité d’huile dans le réservoir du bord palpébral (meibométrie) [186, 988] et de l’apparence et des caractéristiques de diffusion et de l’épaisseur de la couche lipidique du film lacrymal (interférométrie) [195, 989]. La microscopie confocale est de plus en plus utilisée pour quantifier les modifications glandulaires avec une grande précision [390].
Le DGM est une pathologie symptomatique en soi dont les symptômes résultent de l’implication de la paupière et de l’inflammation de la surface oculaire en l’absence d’une augmentation de l’évaporation [376]. Cependant, avec l’évolution de la maladie, le degré et l’étendue de l’obstruction aboutissent à une réduction de la libération de meibum dans le film lacrymal [36, 180], une carence en TFLL [190, 978] et une perte de sa fonction barrière [175]. Les modifications de la composition lipidique, un temps de diffusion réduit et l’instabilité de la couche lipidique jouent aussi un rôle dans l’augmentation du taux d’évaporation entraînant un EDE [195, 375, 376, 965, 990, 991].
Dans leur résumé de la littérature concernant les DGM, Blackie et Korb ont souligné le fait que, malgré des caractéristiques de maladie bien établie, le DGM peut souvent se présenter sous la forme d’une pathologie asymptomatique avec un bord palpébral normal à l’examen par la lampe à fente, qui, selon leur estimation, est un facteur de risque de maladie symptomatique évolutive [184]. Cette forme de DGM, qu’ils appellent DGM non manifeste (Non-obvious MGD, NOMGD), a été reconnue au début de la description du DGM [964] et a été constatée par d’autres auteurs [974]. Comme il n’y a pas de signes manifestes de maladie, le diagnostic doit reposer sur une modification de la qualité des sécrétions exprimées. Dans une population d’hommes âgés de plus de 60 ans, une majorité présentait au moins un paramètre anormal de DGM comme une qualité non évidente de meibum ou une vascularisation visible sur les paupières, là où une qualité de lipides inférieure, mais pas une vascularisation plus importante, étaient significativement corrélées à un âge avancé et des symptômes de SSO [992].
Blackie et al. [184] soulignent la nécessité de réaliser une expression des glandes de Meibomius en routine afin de détecter un NOMGD et recommandent l’utilisation d’une expression standardisée, à l’aide d’un dispositif d’expression sur mesure [993, 994]. Cela offre l’avantage supplémentaire de fournir un score numérique pour l’expression, le nombre de glandes de Meibomius produisant des sécrétions liquides (le score MGYLS, Meibomian Glands Yielding Liquid Secretion). Il a été suggéré que les symptômes de SSO pouvaient être déclenchés chez des patients atteints d’un NOMGD dans des conditions de dessiccation ou dans d’autres formes de stress de la surface oculaire, comme avec le port de lentilles de contact [964], ou dans des environnements d’air conditionné lors d’un travail devant un écran appelé « Office eye syndrome » [995 - 998].
Fig. 12. Schéma montrant l’étiologie et le mécanisme du dysfonctionnement des glandes de Meibomius (DGM). Même si de nombreux aspects mécaniques ne sont pas encore compris, la figure tente de résumer les connaissances actuelles. La partie supérieure de la figure illustre l’étiologie des deux formes de DGM qui se traduisent par une faible libération de lipide meibomien ou un DGM cicatriciel ou non cicatriciel. Avec l’âge, il y a une augmentation du dysfonctionnement des glandes de Meibomius, en particulier après 50 ans, qui est souvent corrélée au DGM primaire. Une chute des androgènes biodisponibles peut contribuer à ces événements. Chez les jeunes, le traitement de l’acné par l’acide cis-rétinoïque peut provoquer une atrophie des glandes et un DGM, alors que dans un groupe plus âgé, l’insensibilité ou le blocage des récepteurs d’androgènes peut induire des signes de DGM. Les polychlorobiphényles peuvent provoquer une maladie systémique qui comporte des caractéristiques semblables à celles du DGM. Certaines pathologies cutanées sont fortement associées à un DGM. Généralement l’acné rosacée, la dermatite atopique, la dermatite séborrhéique et le psoriasis sont associés à un DGM non cicatriciel, tandis que les maladies cicatricielles de la conjonctive telles que le trachome, l’érythème polymorphe et la pemphigoïde, conduisent à un DGM cicatriciel. L’hyperkératinisation des canaux terminaux conduisant à l’obstruction des canaux, à leur dilatation et à une atrophie de non-utilisation des glandes est un événement essentiel du DGM non cicatriciel. Plus tard, l’oblitération des orifices des glandes peut survenir. L’obstruction peut être exacerbée par des modifications de la composition en lipides, qui augmentent la viscosité du meibum. L’ampleur des modifications inflammatoires observées autour des glandes affectées varie selon les rapports, mais les signes d’inflammation sont fréquents sur le bord de la paupière. Des médiateurs de l’inflammation et des lipides peuvent être libérés sur la surface oculaire, provoquant alors des lésions épithéliales. Dans le DGM cicatriciel, les cicatrices conjonctivales sur les sous-muqueuses entraînent les orifices meibomiens, les canaux terminaux et la jonction cutanéo-muqueuse vers l’arrière, à travers le bord postérieur de la paupière et sur la plaque tarsienne, où les canaux rétrécis et déplacés ne peuvent plus délivrer efficacement le meibum jusqu’à la couche lipidique du film lacrymal. Une faible libération du meibum et des modifications dans la composition en lipides peuvent conduire à une instabilité du film lacrymal, à une augmentation de l’évaporation des larmes et enfin à un EDE. Dans le DGM avec une faible libération, des symptômes peuvent être générés par la pathologie palpébrale locale elle-même, une pathologie palpébrale avec lésion de la surface oculaire ou par un EDE. Dans la séborrhée meibomienne, l’expression glandulaire libère des quantités abondantes de meibum à partir des ori?ces glandulaires, d’où le concept de pathologie hypersécrétoire. La perte glandulaire est moins importante que dans un DGM obstructif et il existe des modifications caractéristiques de la composition du meibum. Elle est associée à une dermatite séborrhéique et n’est pas à l’origine d’un EDE.
10.2.3.2.3. Volume lacrymal dans le dysfonctionnement des glandes de Meibomius.
À l’état d’équilibre, les dimensions des ménisques lacrymaux telles que la hauteur, le rayon de courbure et la section transversale sont des indicateurs du volume du ménisque et du volume et du débit des larmes [170]. Elles sont, comme prévu, diminuées dans l’ADDE [172, 477, 999 - 1001]. Dans une étude réalisée par Tung et al., la hauteur et la surface du ménisque lacrymal étaient réduites par rapport à celles de témoins, chez des patients atteints d’un NSDE et d’un SSDE, et corrélées négativement aux lésions de l’épithélium cornéen [999]. Des patients avec une hauteur de ménisque lacrymal < 210 µm présentaient un risque relatif de 4,65 pour le développement d’une pathologie épithéliale cornéenne sévère (coloration de la cornée à la fluorescéine > 10) avec un rapport de cotes ? 5,59.
Selon les prévisions, dans l’EDE lié à un DGM, avec une fonction lacrymale normale, le débit des larmes et donc le volume des larmes et les dimensions du ménisque seront maintenus par une réponse compensatoire, actionnée par l’unité fonctionnelle lacrymale [207]. De la même manière, Tung et al. ont mis en évidence une différence significative entre les valeurs témoins normales de hauteur et de surface du ménisque lacrymal dans un groupe de patients atteints d’un DGM symptomatique avec un BUT réduit [999]. Dans une autre étude, la conclusion était qu’une augmentation de la production de larmes compensait vraisemblablement la perte des glandes de Meibomius chez les patients atteints d’un DGM [1002].
10.2.3.2.4. DGM secondaire à une exposition systémique à des substances chimiques.
Apparaissant sous forme de rares épidémies, une exposition systémique à des polychlorobiphényles par l’intermédiaire d’une ingestion d’huiles de cuisson contaminées, provoque une maladie chronique avec des modifications cutanées acnéiformes graves et étendues, une séborrhée meibomienne avec des excréta épais et une formation de kystes glandulaires [633, 1003].
10.2.3.2.5. DGM lié à une blépharite antérieure.
Un dysfonctionnement des glandes de Meibomius peut survenir conjointement à une blépharite antérieure, en particulier quand ce sont des manifestations secondaires de dermatose telle qu’une rosacée [641, 966, 1004 - 1006]. Une source potentielle d’inflammation est la bactérie commensale des paupières [1007] dont les enzymes lipolytiques sont capables de dégrader le meibum, avec la production de dérivés de la dégradation des lipides, tels que des acides gras libres, qui sont irritants pour les tissus [1008, 1009]. McCully and Dougherty [1007] ont examiné la multitude de produits d’origine bactérienne capables d’induire une inflammation notamment le lipopolysaccharide (LPS), des lipides chimio-attractifs comme l’aldéhyde 4-hydroxynonénal (HNE) dérivé des acides gras insaturés, les dérivés réactifs de l’oxygène et des médiateurs de l’inflammation dérivés des lipides comme l’acide arachidonique, qui sont à l’origine des prostaglandines et des leucotriènes. Le rôle des micro-organismes dans l’étiologie du DGM n’est pas totalement établi et l’ensemble des études ne fait pas état d’une population des bactéries commensales accrue ou d’un profil bactérien uniforme. Un récent rapport a montré des taux de culture de germes aérobies (en particulier S. epidermidis) et de germes anaérobies (en particulier P. acnes) significativement plus élevés dans le meibum exprimé et dans les sacs conjonctivaux de patients atteints uniquement d’un DGM, et un profil bactérien plus complexe par rapport aux témoins [63], mais dans un autre rapport, aucune différence dans le spectre bactérien, ni dans les cultures de prélèvement au niveau des paupières ni dans celles du meibum exprimé, n’a été observée entre les patients atteints d’un DGM et les témoins, malgré la présence d’une blépharite antérieure chez 76 % des patients atteints d’un DGM [1010]. Une fréquence plus importante que prévue de cultures de meibum positives pour P. acnes rapportée dans la kératoconjonctivite liée à une meibomite (Meibomitis-related keratoconjunctivitis, MRKC) a été évoquée pour expliquer une association avec une kératite de type phlycténulaire chez des jeunes filles ou adolescentes, sous l’effet d’un mécanisme d’hypersensibilité de type retardé (HTR) [1011].
Une autre cause de blépharite antérieure est l’ectoparasite, le demodex, dont la présence augmente avec l’âge à la surface du corps chez l’homme [1012-1014]. Demodex folliculorum est retrouvé dans les follicules des cheveux et des cils et Demodex brevis, dans les glandes sébacées notamment les glandes de Meibomius [1012-1014]. L’infestation des paupières par Demodex est suggérée par la présence de pellicules cylindriques entourant la base des cils [1015] et peut être confirmée par la présence d’acariens sur les cils arrachés à la pince. Ils ont été observés de manière non invasive au niveau des orifices des glandes de Meibomius, par microscopie confocale in vivo (MCIV) [1016] , mais leur lien de causalité dans le DGM [1017] ,et dans le SSO, n’est pas établi. Le sujet a été revu par Cheng et al [1018].
10.2.3.2.6. Maladies des glandes de Meibomius d’origine génétique.
Le SSO peut être causé par une absence totale de glandes de Meibomius ou par des modifications diffuses des glandes, différentes de celles qui caractérisent le DGM.
10.2.3.2.6.1. Agénésie meibomienne et distichiasis
Les glandes de Meibomius peuvent être inexistantes ou partiellement inexistantes sous forme d’une maladie sporadique [1019], ou d’une maladie héréditaire avec présence d’une rangée supplémentaire de cils (distichiasis). Un distichiasis peut également survenir dans le cadre d’un syndrome héréditaire transmis sous le mode autosomique dominant, plus général, avec un lymphœdème des membres inférieurs, dû à des mutations tronquantes du gène codant pour le facteur de transcription, FOXC2 (Forkhead box protein C2) [1020]. Un modèle murin de cette pathologie existe, provoqué par la rupture ciblée du gène FOXC2 [1021].
Les glandes de Meibomius peuvent être touchées de manière diffuse dans certaines maladies héréditaires rares, comme la dysplasie ectodermique anhidrotique, l’épidermolyse bulleuse et l’ichtyose, et a également été signalée dans le syndrome de Turner.
10.2.3.2.6.2. Dysplasie ectodermique anhidrotique
La dysplasie ectodermique anhidrotique fait référence à un groupe de maladies héréditaires, accompagnées de malformations des annexes cutanées ectodermiques comme les dents, les cheveux, les ongles et des glandes, notamment les glandes de Meibomius. Plus de 90 % des patients présentent une réduction des sourcils, des altérations des cils et des modifications des glandes de Meibomius. 94 % de ces patients souffraient de symptômes de SSO selon les données d’un rapport d’une large série de cas étudiés par Kaercher [1006], qui a suggéré que les modifications des glandes de Meibomius, détectées par meibographie, étaient le signe oculaire le plus fiable de la dysplasie ectodermique. Il est probable que les cellules épithéliales meibomiennes soient affectées directement par le défaut génétique et que les glandes et les canaux soient touchés de façon diffuse.
Le syndrome ectrodactylie (mains ou pieds fendus)-dysplasie ectodermique-fentes (paupières et/ou luette et palais fendus) (EEC) est dû à des mutations de la région de liaison de l’ADN du gène p63, contrôlant le facteur de transcription actif au cours de l’embryogenèse et impliqué dans la différenciation des cellules souches dans les épithéliums stratifiés. Il peut apparaître de manière sporadique ou être congénital sous forme d’une maladie autosomique dominante avec une expression phénotypique et une pénétrance variables. La pathologie a été bien étudiée par Di Iorio et al., [1022] qui ont mis en évidence une absence de glandes de Meibomius chez presque 100 % de leur cohorte et une sécrétion aqueuse réduite dans 60 % des cas. Une obstruction du drainage lacrymal (notamment absence, sténose ou occlusion des « puncta » et/ou des canalicules) est rapportée dans 59 à 100 % des cas. La cause principale de la morbidité visuelle, engendrant une kératopathie vasculaire dense, est le déficit en cellules souches limbiques, qui a été observé dans 60,9 % des séries de Di lorio.
10.2.3.2.6.3. Épidermolyse bulleuse
L’EB décrit un éventail de maladies cutanéo-muqueuses, bulleuses, d’origine génétique, caractérisées par la fragilité et la rupture de la peau en réponse à des frottements ou à un traumatisme mécanique léger [1023, 1024]. Le niveau d’implication oculaire est généralement parallèle à celui de la peau et consiste en des érosions et cicatrisations récurrentes de la cornée et de la conjonctive et, dans le cas de la conjonctive, en un symblépharon. Les boursouflures à répétition de la cornée et de la conjonctive peuvent aboutir à une érosion de la cornée, une kératite ponctuée, un symblépharon, un ectropion, un entropion, et une cicatrisation de la cornée, avec une diminution de l’acuité visuelle et même une cécité [1025-1028]. Tong et al. [1029], ont rapporté que l’incidence des complications oculaires était de 4 % dans la forme dominante d’EB dystrophique (EDDB), de 12 % dans la forme la plus fréquente et la plus légère, l’EB simple (EBS), de 40 % dans l’EB jonctionnelle (EBJ) et de 51 % dans la forme récessive sévère d’EB dystrophique (EBDR). Parmi celles-ci, l’EB jonctionnelle et l’EBDR sont moins fréquentes que l’EBDD, et beaucoup moins fréquentes que l’EBS.
Les sous-types d’EB sont dus à des mutations affectant l’intégrité fonctionnelle de la jonction dermo-épidermique et de la région équivalente de la muqueuse. Elles sont désignées en fonction du niveau ultra-structurel de la formation des cloques. Dans la forme la plus fréquente, l’EBS, la séparation a lieu dans la couche basale de l’épithélium, avec un risque moins important de cicatrisation que dans la forme récessive, dans laquelle le clivage apparaît au niveau des fibrilles d’ancrage [1030]. Dans l’EBJ, le niveau de clivage se trouve dans la lamina lucida du complexe hémidesmosomal et est responsable d’un défaut d’adhérence épithéliale. Une forme d’EBJ (EBJ Herlitz) provoque une maladie étendue et le décès chez les enfants en bas âge [1031].
La fréquence des anomalies des paupières chez les enfants atteints d’une EB, était basée autrefois sur des études rétrospectives [1030] et réduite au signalement de la présence ou de l’absence d’une « blépharite » [1032, 1033]. Selon les données rapportées, elle variait de 0,37 à 17,65 %, selon le sous-type d’EB [1034]. Jones et al. [1030], ont remarqué que le Registre national des EB signalait la blépharite comme étant une découverte peu fréquente, les plus hautes fréquences étant observées dans l’EBDR inversée et sévère, l’EBDR généralisée (environ 18 % pour chaque) et dans les sous-types d’EBJ (6 à 7 %) [1034]. Au contraire, Jones et al. [1030], dans une vaste étude prospective réalisée dans le Great Ormond St. London Hospital, ont rapporté une fréquence élevée de DGM dans tous les sous-types d’EB, la fréquence et la gravité les plus élevées étant observées dans les formes les plus sévères, en particulier l’EBDR et l’EBJ. Dans cette étude soigneusement réalisée, le diagnostic de DGM reposait sur les observations de remplissage et de bouchage des orifices glandulaires, des télangiectasies au niveau du bord palpébral, de l’arrondissement du bord des paupières, et du rétro-positionnement de la jonction cutanéo-muqueuse. En raison des problèmes associés à la manipulation des paupières, il n’a pas été possible de réaliser ni l’expression des glandes ni une meibographie dans ce groupe de patients. Les auteurs n’ont pas été capables de déterminer si le DGM était d’origine primaire ou secondaire à une maladie de la surface oculaire liée à l’EB mais ils ont souligné qu’une fois établi, il devait contribuer à la fréquence et à la gravité de la maladie de la surface oculaire par des mécanismes liés aux paupières et au SSO et, par conséquent, devait être traité individuellement.
10.2.3.2.6.4. Syndrome d’ichtyose folliculaire-alopécie-photophobie
L’IFAP est une maladie héréditaire liée à l’X, rare, caractérisée par une alopécie non - cicatricielle, avec une absence de sourcils et de cils, une photophobie dès la naissance et une hyperkératose folliculaire cutanée généralisée. Il s’agit d’une maladie héréditaire du métabolisme des lipides. La gravité de la maladie s’étend d’une pathologie cutanée légère à des formes sévères avec de multiples caractéristiques extra-cutanées (anomalies cérébrales, retard, dysplasie ectodermique et malformations du squelette [1035].
Le signe cutané typique de l’IFAP est les projections folliculaires, en forme d’épines qui confèrent une sensation de râpe lorsqu’on touche la peau affectée. Des hyperkératoses sont parfois observées au niveau des coudes, des genoux, et sur le dessus des doigts, alors que les paumes des mains et la plante des pieds, les dents et les glandes sudoripares ne sont pas touchées [1035, 1036]. Les tiges capillaires et les glandes sébacées sont absentes [1036-1039], ce qui suggère une défaillance du développement de l’unité pilosébacée et Eramo a rapporté l’existence de glandes de Meibomius bouchées et irrégulièrement espacées chez un garçon affecté, âgé de 3 ans, suggérant la présence d’un DGM ou d’une maladie apparentée des glandes de Meibomius [1036]. Il n’est pas possible à l’heure actuelle de dire si les glandes de Meibomius en tant que telles sont même présentes et si cet aspect de la maladie mérite d’être étudié de manière approfondie. L’histopathologie de la peau des jambes chez ce patient a montré que la lumière centrale de tous les follicules pileux contenait des débris kératinisés. Il n’y avait aucune glande sébacée ou tige capillaire normale. Des glandes sudoripares bien développées ainsi que de légers infiltrats périvasculaires de cellules mononucléées étaient présents. Chez les femmes porteuses, le trait peut être non pénétrant ou présent avec des signes cliniques mineurs.
La photophobie dans cette maladie est vraisemblablement due à une kératite avec une contribution probable d’un DGM. Des érosions épithéliales ponctuées, un pannus et une vascularisation progressive de la cornée ainsi qu’une opacification du stroma peuvent conduire à une perte de la vision sévère [1038].
L’IFAP est dû à des mutations du gène MBTPS2 (membrane bound transcription factor peptidase [peptidase du facteur de transcription lié à la membrane, site 2 (S1P), situé sur le chromosome Xp22.1 [1040], qui est impliqué dans la régulation de la biosynthèse des lipides. Oeffner et al. ont observé une corrélation génotype/phénotype entre la gravité et les effets des mutations sur l’activité de la peptidase [1041]. Comme il est indiqué ailleurs dans ce rapport (Section 4.3), les protéases SIP et S2P coopèrent pour activer les facteurs de transcription des SREBP et ont pour cible une large palette de gènes engagés dans le métabolisme du cholestérol et des acides gras. Cela est conforme à l’insuffisance de développement pilosébacé dans cette maladie touchant apparemment aussi les glandes de Meibomius.
Une maladie apparentée, également un trait lié à l’X et dû à des mutations du gène MBTPS2 est la kératose folliculaire spinulosique décalvante (KFSD) [1041, 1042] qui, comme l’IFAP, montre la combinaison d’une ichtyose folliculaire, une alopécie et une photophobie, mais diffère par le fait que son apparition est plus tardive et que sa distribution de l’alopécie est plus inégale. La survenue de l’atrophie et de la cicatrisation des follicules est un signe plus tardif et l’alopécie cicatricielle contraste avec l’alopécie non cicatricielle de l’IFAP. Une hyperkératose de la paume des mains, de la plante des pieds et du dos des doigts apparaît dans la JFSD, mais pas dans l’IFAP [1035]. Fong et al. [1035] ont rapporté l’existence d’un chevauchement des caractéristiques cliniques et moléculaires entre l’IFAP et la KSFD.
10.3. Troubles liés à la fente palpébrale, la congruence et la dynamique
Un nouveau variant, récemment découvert, de lagophtalmie nocturne, une insuffisance de fermeture des paupières [544), fait référence à l’incapacité des paupières apparemment fermées d’exclure l’air de la surface oculaire au cours du sommeil. Il peut être responsable de symptômes apparaissant immédiatement après le lever. Le diagnostic est fait par un « test à la lumière », à l’aide d’un trans-illuminateur appuyé contre les paupières closes. Une forte corrélation entre un test à la lumière positif et les symptômes immédiatement après le réveil a été rapportée dans une étude de niveau 2.
Comme indiqué précédemment, une fermeture incomplète de paupières de quelques degrés n’est pas rare chez les sujets normaux au cours du clignement des paupières [343, 409]. Chez les sujets normaux, une augmentation de l’exposition de la surface oculaire et de l’évaporation apparaît lorsqu’on regarde vers le haut [288], de sorte qu’un SSO peut être imposé par des activités qui demandent de l’attention lorsqu’on s’occupe de produits placés sur de hautes étagères et par une élévation des globes oculaires alors que la tête est inclinée vers le bas, comme lorsqu’on vise au billard. Des élévations de la surface du globe oculaire, près du limbe, peuvent perturber la diffusion des larmes et provoquer une sécheresse localisée et la formation de dellen [1043, 1044].
Une fermeture incomplète des paupières ou une déformation de la paupière, entraînant une augmentation de l’exposition ou un mauvais resurfaçage du film lacrymal, est reconnue comme une cause de sécheresse oculaire après une paralysie du VIIe nerf crânien (lagophtalmie) ou après une chirurgie des paupières [1045]. La corrélation entre la paralysie du VIIe nerf crânien et le développement d’un DGM [1046-1048] revêt un intérêt particulier et son mécanisme mérite une étude plus approfondie. Wan et al. ont montré une corrélation nette entre la durée et la gravité de la paralysie du VIIe nerf et l’apparition et l’évolution d’un DGM [1048]. Le temps de rupture du film lacrymal était réduit dans tous les groupes de paralysie du VIIe nerf.
Une augmentation de la largeur de la fente palpébrale ou de la proéminence du globe oculaire expose le film lacrymal à une plus grande évaporation [1049] et au risque d’apparition d’un dessèchement oculaire et d’une hyperosmolarité lacrymale. Dans l’orbitopathie de la maladie de Graves-Basedow (Graves’orbithpathy, GO), l’effet de l’exophtalmie sur l’exposition est aggravé par la rétraction de la paupière et l’asynergie oculopalpébrale, des clignements incomplets ou une fermeture incomplète des paupières et par la restriction des mouvements oculaires, chacun de ces effets pouvant gêner la diffusion des larmes [197]. Kim et al. ont mis en évidence une augmentation de la perte des glandes de Meibomius dans la GO, corrélée au raccourcissement du TBUT, au degré d’exophtalmie et à la hauteur de l’ouverture palpébrale [1050]. Une augmentation de la disparition des glandes est également rencontrée lors de l’utilisation de prothèses oculaires [1051] et il existe également une association avec la laxité des paupières [1052], avec les caractéristiques du SSO notamment le score du test de Shrimer, la réduction du TBUT et l’augmentation de la coloration de la cornée [971]. Un parallèle peut être fait entre ces maladies, la thèse étant que la disparition des glandes pourrait être la conséquence d’une stase du meibum due à des clignements des paupières incomplets ou imparfaits. Un facteur déterminant pourrait aussi être l’action de l’hyperosmolarité lacrymale et des médiateurs inflammatoires, à l’apex des ménisques lacrymaux, près des canaux terminaux des glandes de Meibomius [451].
10.3.1. Autres troubles liés au clignement des paupières
Une fréquence de clignements réduite est une source potentielle de SSO dans la maladie de Parkinson (MP) et dans l’ophtalmoplégie progressive [1053], dans lesquelles, en outre, la diffusion des larmes est diminuée à cause d’une altération des clignements et d’une réduction des mouvements oculaires. Les autres facteurs déterminants dans la MP incluent une réduction de la libération de l’huile meibomienne, une diminution du larmoiement réflexe à cause d’un dysfonctionnement autonome [1054] et les effets possibles d’un déficit en androgènes sur les glandes lacrymales et de Meibomius [1055].
10.4. Yeux secs par évaporation liés à la surface oculaire
10.4.1. Allergies oculaires
Les allergies oculaires comprennent une multitude d’états cliniques (à savoir, conjonctivite allergique saisonnière – (Seasonal Allergic Conjunctivitis, SAC), conjonctivite allergique perannuelle- (Perennial Allergic Conjunctivitis, PAC), kératoconjonctivite vernale - KCV et kératoc- conjonctivite atopique - KCA) allant des maladies légères à des maladies graves et mettant en danger la vue.
Bien que la physiopathologie des pathologies allergiques oculaires, contrairement au SSO, implique principalement un mécanisme faisant intervenir des lymphocytes Th2, ces maladies ont en commun certaines caractéristiques cliniques et biochimiques.
Ainsi :
a) Dans chaque maladie, la conjonctive est hyperhémique ou enflammée, l’épithélium cornéen peut être endommagé et les nerfs cornéens touchés ; le film lacrymal est riche en cytokines, médiateurs inflammatoires et neuromédiateurs qui peuvent initier et entretenir une inflammation chronique. Le dysfonctionnement des glandes de Meibomius est considéré comme une caractéristique de la maladie allergique oculaire [1056] et peut être une source de SSO. La fibrose et la cicatrisation sont des observations fréquentes dans les maladies allergiques sévères comme la KCA et la KCV du fait d’une inflammation de longue durée.
b) Une hyperréactivité de la muqueuse à des stimuli environnementaux non spécifiques a été décrite dans l’allergie oculaire ainsi que dans le SSO. Des patients atteints d’une KCV présentent une hyper-réactivité à des stimulations non spécifiques et non allergiques, telles que l’histamine, la pollution atmosphérique ou d’autres agents environnementaux [1057-1060]. De la même manière, dans le SSO, dans les modèles animaux ainsi que chez l’homme, des signes de lésions de la surface oculaire sont induits par le stress oxydatif [767, 770, 772] ou par des facteurs environnementaux fréquemment rencontrés tels que l’air conditionné et la poussière, ou des polluants comme la fumée [772, 1061].
c) L’allergie et le SSO répondent tous deux favorablement à des agents anti-inflammatoires locaux tels que des corticoïdes et la ciclosporine. Des larmes artificielles, qui sont utilisées en routine chez les patients atteints d’un SSO, peuvent améliorer les symptômes dans tous les types cliniques d’allergie oculaire [1, 770, 1062, 1063].
d) Les deux pathologies ont un impact négatif sur la qualité de vie au cours de leur évolution. En particulier, une augmentation de la gêne et une réduction de la fonction visuelle peuvent être présentes dans les formes sévères de chaque maladie, en particulier lors de la réalisation de tâches visuelles nécessitant une attention constante (p. ex. conduite de véhicules, lecture, travail sur ordinateur et attention à l’école).
Au contraire, une allergie oculaire et un SSO représentent deux entités cliniques différentes avec des cellules immunitaires distinctes impliquées dans leur mécanisme pathogénique et une histopathologie différente (par exemple, augmentation des cellules caliciformes dans l’allergie [1064] et diminution de leur nombre dans le SSO [434]. L’allergie oculaire est une maladie apparaissant chez les jeunes alors que le SSO est plus fréquent chez les personnes plus âgées au moment où les signes et les symptômes d’allergie disparaissent généralement. Les symptômes présentés sont également différents sur le plan qualitatif, avec des patients allergiques se plaignant en particulier de démangeaisons et de photophobie et des patients atteints de SSO, de sensation de sable et de corps étrangers.
Une démangeaison intense est typique de la KCV et associée à la photophobie, est le symptôme majeur et constant de la maladie allergique oculaire [1065]. Bien qu’elle soit répertoriée parfois comme un symptôme de SSO, l’intensité de sa fréquence et sa référence topographique ne sont pas décrites. Il serait intéressant de savoir s’il s’agit d’un symptôme d’une certaine forme de blépharite secondaire du SSO plutôt que, spécifiquement, du SSO lui-même.
L’implication de la cornée sous la forme d’une kératite ponctuée diffuse ou d’un ulcère en bouclier est typique des formes sévères d’allergie. Inversement, le SSO est associé à un motif de coloration à la fluorescéine différent incluant l’implication de la surface inter-palpébrale et de la surface oculaire la plus exposée [74, 1066].
Quelques marqueurs biologiques de l’inflammation peuvent être communs au SSO et à la maladie allergique oculaire, mais les éosinophiles, les produits dérivés des éosinophiles et les mastocytes sont des observations typiques dans la maladie allergique oculaire [543, 1067, 1068]. Leur absence chez un patient avec des symptômes d’une atteinte de la surface oculaire est en défaveur d’un diagnostic de maladie allergique oculaire, mais leur présence n’exclut pas un SSO. La mise en évidence d’un temps de rupture du film lacrymal raccourci chez des patients avec des biomarqueurs de l’allergie confirmerait la présence des deux pathologies [1069]. Quelques entités cliniques existent, comme celles apparaissant chez des jeunes femmes atteintes d’ovaires polykystiques, qui présentent des signes des deux pathologies [1070]. Bien que le mécanisme ne soit pas établi, il est probable que les hormones sexuelles et la résistance à l’insuline jouent un rôle (voir le rapport du sous-comité Sexe, genre et hormones).
Les maladies allergiques oculaires et le SSO sont des entités cliniques distinctes, mais certaines caractéristiques se chevauchant suggèrent l’existence d’une interaction complexe des mécanismes impliquant les systèmes immunitaire, endocrinien et nerveux.
10.4.2. Déficit en vitamine A
La vitamine A régule la croissance épithéliale, la prolifération et la différenciation cellulaires [1071, 1072]. Une insuffisance systémique en vitamine A reste une cause importante de mortalité infantile et de cécité dans beaucoup de pays à revenus faibles ou intermédiaires [1073, 1074]. Au niveau des yeux, le déficit en vitamine A induit une xérophtalmie [1075], qui inclut une héméralopie [1076], une xérose conjonctivale [1077], des taches de Bitôt [1078?1080], une xérose cornéenne [1081] et une kératomalacie [1077]. Deux formes de SSO sont reconnues et peuvent apparaître ensemble. Une est due à un défaut de mouillabilité de la surface oculaire et à une insuffisance des glandes lacrymales [1082]. Une mouillabilité insuffisante peut être causée par un glycocalyx épithélial défectueux à la surface oculaire, jusqu’à une disparition des cellules caliciformes et des mucines du glycocalyx, et finalement jusqu’à une métaplasie de la surface oculaire et une kératinisation épithéliale. Paradoxalement, de nos jours, une xérophtalmie peut être observée dans les pays développés à la suite d’une chirurgie bariatrique pour traiter l’obésité, en raison d’une diminution de l’absorption de vitamine A au niveau de l’intestin grêle [659].
Le déficit en vitamine A dans le modèle animal peut induire une kératinisation épithéliale et une métaplasie squameuse (avec formation de taches de Bitot) [1083, 1084] et également une profonde diminution de la densité des cellules caliciformes de la conjonctive [1077, 1083, 1085]. La vitamine A est impliquée dans la biosynthèse des glycoconjugués et dans la glycosylation des mucines dans l’épithélium de la surface oculaire [1086, 1087]. Il est prouvé que la synthèse des mucines est anormale dans un déficit en vitamine A. Dans un modèle de rat, l’ARNm de la mucine associée à la membrane rMUC4 et l’ARNm de la mucine sécrétoire rMUC5AC n’ont pas été détectés chez les animaux avec un déficit en vitamine A [1088]. Dans les cellules épithéliales de la conjonctive chez l’homme, l’acide rétinoïque est associé à une activation de la MUC16 par l’intermédiaire de l’action de la phospholipase A2 sécrétoire du groupe IIA [1089]. De plus, dans un modèle de culture primaire de cellules épithéliales limbiques de la cornée humaine, l’acide rétinoïque stimule l’expression des mucines MUC1, MUC4 et MUC16 et améliore la fonction barrière du glycocalyx de manière dose-dépendante [1090]. L’acide rétinoïque détruit également la glande de Meibomius. Veuillez consulter le rapport du sous-comité Sécheresse oculaire d’origine iatrogène.
10.4.3. Yeux secs dus à un temps de rupture court
Le terme SSO dû à un temps de rupture court (Short breakup time DED, SBUDE) fait référence à une forme symptomatique de SSO avec un temps de rupture par coloration à la fluorescéine ≤ 5 s, apparaissant en présence d’une sécrétion lacrymale normale et d’une clairance des larmes normales, d’une fonction normale des glandes de Meibomius, et non associé à des lésions épithéliales [1069]. Les symptômes incluent ceux d’une sécheresse, une fatigue oculaire et une vision trouble, avec un effet important sur la qualité de vie (QdV).
Dans l’étude réalisée par Yamamoto et al. chez des patients présentant un « type tache » de rupture (= 0 s), les femmes étaient touchées plus fréquemment que les hommes (rapport 3:1) avec un pic de fréquence à 60 ans chez les femmes et 20 ans chez les hommes [1091]. Il semble que le SBUDE soit une forme fréquente de SSO dans le milieu du travail au Japon. Dans une étude réalisée à Osaka chez des employés de bureau travaillant de façon prolongée sur des TEV, chez 244 sur 303 sujets recrutés (80,5 %), un SBUDE a été diagnostiqué [1092], qui était hautement symptomatique [165] et associé à une diminution de l’acuité visuelle [298], de la qualité de vie [1093, 1094] et à une perte de productivité [442]. Élucider ces résultats est une priorité de premier ordre.
Le mécanisme du SBUDE n’est pas encore établi, mais une recherche actuelle suggère qu’il est provoqué par un défaut de mouillabilité de la surface oculaire. Dans une étude comparant des patients atteints d’un SBUDE ou d’un ADDE à des témoins normaux, des patients de chaque groupe avaient un temps de rupture du film par coloration à la fluorescéine ≤ 5 s et un DGM a été exclu [425]. Ni les valeurs du test de Shirmer ni les scores de colorations vitales ne différaient de manière significative entre les patients atteints d’un SBUDE et les témoins sains. L’expression de l’ARNm de la MUC1 et de la MUC16 était significativement plus faible chez les patients que chez les témoins, mais il n’y avait aucune différence entre les deux groupes de patients, signifiant qu’une perte de mouillabilité devait vraisemblablement jouer un rôle similaire dans chaque groupe. Curieusement, la cytologie par empreinte conjonctivale n’a mis en évidence aucune différence significative dans la densité des cellules caliciformes ou le degré de métaplasie squameuse entre les 3 groupes. Lorsqu’elle a été évaluée, la couche lipidique du film lacrymale était normale avant la rupture, indiquant, également, que la rupture n’est pas déclenchée par un déficit en lipide du film lacrymal. L’origine des symptômes en l’absence de coloration significative de la surface oculaire est également intrigante et, pour le moment, on suppose qu’elle est liée à l’hyperosmolarité de la surface induite au site de la rupture.
Dans une étude réalisée sur 96 employés de bureau japonais travaillant régulièrement sur des TEV, la prévalence d’un SSO certain et probable était de 9 % et 57 %, respectivement. La concentration moyenne de MUC5AC était plus faible dans les larmes d’utilisateurs de VET avec un SSO manifeste que chez ceux sans SSO et la concentration moyenne de MUC5AC dans les larmes était plus faible dans le groupe avec un temps de travail plus long [1095]. La concentration de MUC5AC était également plus faible chez les patients présentant des symptômes de fatigue visuelle que chez les individus asymptomatiques [1095]. Ces résultats, ensemble, suggèrent que les circonstances d’utilisation prolongée de TEV induisent des modifications de l’expression des mucines qui réduisent la mouillabilité de la surface oculaire et contribuent aux symptômes de SSO dans cette population. Le profil de rupture du film lacrymal dans le SBUDE appartient au type dit « tache » ou « alvéole » et des études sont en cours pour examiner si ces profils sont tout particulièrement apparentés au déficit de la surface en mucines [178]. Les profils de rupture de type « ligne » et « zone » sont associés à l’ADDE, avec un profil « ligne »observé dans les ADDE légers à modérés, et une rupture dite « zone »dans l’ADDE sévère.
Un certain succès dans le traitement du SBUDE est revendiqué par le diquafosol de sodium par voie topique, un agoniste purinergique qui stimule la production aqueuse et de mucines formant un gel par la conjonctive [1096], et également par le rébamipide, qui, selon les rapports, augmente la densité de cellules caliciformes et également la production de mucines formant un gel [1097, 1098]. On invoque pour ces deux agents une augmentation de l’expression des mucines associées aux membranes. (Voir le rapport du sous-comité Prise en charge et traitement pour obtenir de plus amples informations).
10.4.4. Maladie de la surface oculaire due à des agents topiques
(Voir le rapport du sous-comité Sécheresse oculaire d’origine iatrogène)
11. Résumé et recommandations reviens
Le sous-comité a examiné comment la physiologie de la surface oculaire est affectée par, et influence, la survenue et l’évolution du SSO. Il existe des informations intéressantes concernant le contrôle de la sécrétion lacrymale chez l’homme, mais moins intéressante sur celui des glandes de Meibomius, les épithéliums de la surface et les cellules caliciformes. Il est nécessaire de posséder des méthodes pour mesurer leurs performances sécrétoires in vivo.
La structure et la fonction du film lacrymal pré-cornéen font toujours l’objet d’un examen approfondi. Une opinion actuelle suggère que la couche lipidique du film lacrymal seule ne constitue pas une barrière majeure contre l’évaporation de l’eau et que son rôle principal est de stabiliser la diffusion du film lacrymal. Néanmoins, on considère toujours qu’une déficience et une instabilité de la couche lipidique augmentent suffisamment la perte d’eau pour générer sur le plan clinique une hyperosmolarité importante à la surface oculaire et que cela contribue aux lésions de la surface oculaire dans le SSO.
La question de savoir s’il existe une sous-phase aqueuse immédiatement sous le TFLL, comme l’a proposé Wolff, fait encore l’objet de discussions. Des observations cliniques indiquent que le liquide aspiré dans les ménisques à partir du film lacrymal naissant, au cours de la phase ascendante du clignement, est beaucoup plus aqueux que le film pré-cornéen lui-même et qu’il semble probable que la couche aqueuse soit retenue entre le TFLL et la couche cutanéo-muqueuse sous-jacente qui se comporte incontestablement comme un gel. La couche muco-aqueuse, déposée sur la cornée au cours du clignement, provient principalement de la conjonctive tarsale supérieure et il est probable qu’elle diffère de celle qui recouvre la conjonctive bulbaire exposée qui doit provenir de la conjonctive bulbaire et tarsale. Cela pourrait s’avérer pertinent pour la KCLS. Dans les yeux sains, les zones d’amincissement induites par les ménisques peuvent être imprimées sur le film lacrymal pré-cornéen dans diverses positions du regard et être associées à l’instabilité lacrymale, menaçant son intégrité. Ce phénomène doit être étudié de manière plus approfondie dans les yeux sains dans des conditions de DES ainsi que chez des patients atteints d’un SSO.
On a émis l’hypothèse que la ligne physiologique de la coloration conjonctivale, appelée la ligne de Marx, est due à une zone d’hyperosmolarité à l’apex du ménisque. Une perméabilité accrue de l’épithélium, également hypothétique à cet endroit, pourrait permettre à des protéines inflammatoires d’accéder aux canaux terminaux meibomiens, expliquant l’association entre le déplacement en avant de la ligne de Marx avec l’âge et l’apparition d’un DGM. Il serait intéressant d’étudier la composition du glycocalyx à cet endroit (mucines exprimées et galectine-3) et des jonctions serrées de la couche 1 dans des échantillons prélevés chez l’homme. Sa perméabilité doit être étudiée en utilisant des dextrans fluorescents.
Des clignements partiels ne sont pas rares dans les yeux normaux et les yeux secs, mais ils sont beaucoup plus fréquents dans le SSO. À cause de leur effet sur la perte par évaporation, ceci est important pour le mécanisme du SSO. Cela peut également entraîner l’apparition d’une épithéliopathie ponctuée au niveau de la partie inférieure du globe oculaire dans les états de sécheresse oculaire.
Le film lacrymal est étalé sur la surface oculaire exposée par le clignement, mais les mouvements des yeux contribuent aussi à son dépôt sur la cornée périphérique et la conjonctive bulbaire. Les manifestations de cisaillement entre le globe oculaire et la paupière supérieure ou inférieure sont probablement différentes des frottements dirigés plus vers la zone de frottement de la paupière supérieure par le clignement et plus vers la zone de frottement de la paupière inférieure par le regard vers le bas, avec une contribution supplémentaire apportée par les mouvements du regard horizontal. Ceci explique probablement comment l’épithéliopathie de la zone de frottement des paupières affecte à la fois les bords des paupières supérieure et inférieure. Les frottements émis par le clignement seront les plus importants au niveau de la zone intermédiaire de la paupière supérieure où la vitesse linéaire de l’excursion de la paupière est la plus grande.
Les principes physiques de la lubrification limite et de la lubrification hydrodynamique sont utilement appliqués à la dynamique du mouvement des paupières et du globe oculaire. Un nouveau lubrifiant limite, la lubricine, dont l’origine est l’épithélium de la cornée et de la conjonctive, a récemment été décrit et peut être important dans le SSO. Un déficit en sécrétions aqueuses et la disparition des lubrifiants de la surface oculaire dans différentes formes de SSO sont susceptibles d’expliquer la fréquence accrue d’épithéliopathie ponctuée, de KCLS, de kératite filamenteuse et de LWE dans le SSO et les symptômes associés à ces pathologies. Cela pourrait expliquer aussi les sensations de lourdeur des paupières et la difficulté pour ouvrir les yeux au réveil, dans le SSO.
Le glycocalyx épithélial fait partie intégrante des membranes apicales des cellules épithéliales de la surface. Sa composition moléculaire est désormais mieux connue. Elle confère à la surface oculaire sa mouillabilité et explique ses fonctions de lubrification et certaines de ses fonctions barrières. La contribution des jonctions serrées intercellulaires à cette barrière est également bien comprise. L’épithélium est renouvelé continuellement et, lorsque les anciennes cellules arrivent à maturation et meurent, l’intégrité et les fonctions barrières de cette couche, pour ces cellules, sont perdues. Il est probable que les forces de frottement entre les paupières et le globe oculaire au cours du clignement et des mouvements des yeux participent au processus de desquamation. Bien qu’on puisse dire que la desquamation épithéliale est augmentée dans le SSO, le taux de desquamation ne semble pas avoir été mesuré de façon formelle. La disparition de la fonction barrière des cellules avant desquamation est supposée expliquer le faible taux de coloration ponctuée de l’épithélium normal de la cornée et de la conjonctive. Environ 17 % des cornées normales montrent un certain degré de coloration ponctuée après instillation de fluorescéine à 0,125 % et on suppose qu’il en est de même pour toutes les cornées, sur un laps de temps. Les aspects au cours du temps de cette coloration chez un individu méritent d’être étudiés de manière plus approfondie. Nous recommandons que, dans des essais cliniques, l’absence de coloration ne soit pas la valeur par défaut pour la normalité. Comme la colorabilité est dépendante de la concentration du colorant instillé et du moment de la lecture, les méthodes de mesure doivent être standardisées.
Les réflexions issues des modélisations suggèrent que dans les yeux sains, l’osmolarité des larmes des ménisques est légèrement plus faible que celle observée au-dessus de la surface oculaire exposée et que cette différence augmente avec l’augmentation de l’hyperosmolarité des ménisques dans le SSO. Il est prévu en plus que, dans le SSO, une vague d’hyperosmolarité, déclenchée par la perte par évaporation, se propage dans l’épicentre de la rupture du film lacrymal, atteignant des niveaux élevés, ayant des conséquences sur la pathologie et les symptômes au niveau de la surface oculaire, qui ne sera pas totalement reflétée par un prélèvement au niveau du ménisque. Plus l’apparition de la rupture dans l’intervalle entre deux clignements est précoce, plus la période d’exposition à l’hyperosmolarité sera longue. Dans des établissements spécialisés, nous recommandons de mesurer en routine l’indice de protection oculaire chez des patients atteints d’un SSO pour évaluer ce risque. Un degré d’osmolarité élevé dans un échantillon prélevé dans le ménisque implique un degré plus fort au niveau de la surface oculaire.
Le sous-comité a découvert des éléments de preuve de plus en plus nombreux pour confirmer le rôle de l’hyperosmolarité tissulaire à la surface oculaire en tant qu’élément central dans le SSO, générée par une exposition à des larmes hyperosmolaires, en particulier après la rupture du film lacrymal. Tout en soulignant ces éléments, le sous-comité reconnaît que les degrés élevés d’osmolarité prévus n’ont pas encore été mesurés directement au niveau de la surface cornéenne et recommande que la priorité soit donnée au développement de méthodes de mesure de la molarité au niveau tissulaire.
Un mécanisme de défense par les neutrophiles (NETose) connu pour être une source de lésions des muqueuses dans d’autres maladies comme la fibrose kystique, peut être une source de lésions de la surface oculaire dans le SSO, amplifiée par une desquamation épithéliale accrue, une hyperosmolarité lacrymale et une baisse de l’activité nucléase dans les larmes. L’ADN libéré dans les larmes (ADNe) à partir des cellules épithéliales desquamées et des neutrophiles envahissants peut, de façon indépendante, ou combiné à d’autres composants provenant des neutrophiles, endommager la surface oculaire. Les neutrophiles mourants peuvent libérer leur contenu cellulaire dans l’espace extracellulaire pour former des pièges extracellulaires des neutrophiles ou PEN, avec des propriétés adhésives et antimicrobiennes. Ils forment des réseaux extracellulaires contenant de la chromatine décondensée, des histones, de l’élastase des neutrophiles et des peptides antimicrobiens, chaque élément pris individuellement pouvant être toxique pour les cellules épithéliales. Étant donné que les larmes sont envahies à l’état physiologique, par de nombreux neutrophiles au cours de la fermeture des yeux pendant la nuit, il apparaît important d’étudier la relation entre la formation de PEN et le phénomène lacrymal dans les yeux fermés. Le sous-comité recommande l’étude des larmes des yeux fermés et des échantillons d’empreintes cytologiques de la conjonctive chez les patients atteints de SSO, immédiatement après des périodes prolongées de fermeture des yeux.
Dans le rapport DEWS de la TFOS [1], le concept de cercle vicieux des événements inflammatoires à la surface oculaire a été présenté, comme une base de l’auto-entretien du SSO. Des éléments de preuve indiquent que l’hyperosmolarité des larmes pourrait initier une cascade lésionnelle de l’inflammation à la surface oculaire, qui pourrait diminuer la mouillabilité, provoquer l’instabilité et la rupture du film lacrymal et par conséquent, amplifier l’hyperosmolarité lacrymale. Ce qui est important, c’est qu’une étiologie donnée de SSO peut pénétrer dans le cercle vicieux à n’importe quel endroit pour participer à ce processus (Fig. 5) De nombreuses données probantes pour ce concept ont été accumulées depuis, à un niveau expérimental et clinique, avec des connaissances précises de l’activation et de l’invasion des cellules immunitaires et des médiateurs et des protéases inflammatoires impliquées. D’autres preuves expérimentales dans un modèle murin suggèrent que l’inflammation de la surface oculaire peut durer plus longtemps que l’exposition à un DES et peut être capable de prolonger les signes cliniques de la maladie. La dissociation éventuelle entre la cause et l’effet peut expliquer en partie la divergence entre certains signes objectifs et les symptômes des patients rapportés dans la littérature.
Quelle que soit l’origine de SSO, l’hyperosmolarité lacrymale est initiée soit par l’un ou l’autre des mécanismes soit par les deux. Dans l’ADDE, il existe un déficit de la sécrétion des larmes, mais un taux normal d’évaporation à partir d’un film lacrymal de volume réduit. Dans l’EDE, l’hyperosmolarité est due à une évaporation excessive des larmes en présence d’une fonction lacrymale normale. Puisque toutes les formes de SSO sont dues à une perte d’eau à partir du film lacrymal, le déclenchement de l’hyperosmolarité à la surface oculaire est fortement influencé par l’environnement, notamment l’humidité, la ventilation et la température ambiantes, et également par l’intervalle entre deux clignements, la fente palpébrale et la proéminence du globe oculaire. Des conditions défavorables peuvent soit déclencher l’apparition d’un SSO soit exacerber son intensité. L’effet de l’environnement est mis en lumière par la condition nouvellement décrite de SBUDE observée chez les employés de bureau japonais. Les facteurs ergonomiques et environnementaux qui déclenchent cette forme de SSO nécessitent une étude plus approfondie.
Il est évident que de nombreuses formes hybrides de SSO existent dans lesquelles le déficit lacrymal et l’augmentation de la perte par évaporation agissent ensemble pour provoquer une augmentation de l’hyperosmolarité à la surface oculaire. Celles-ci sont résumées dans le Tableau 13. Ces états hybrides doivent être pris en compte dans les critères d’inclusion des essais cliniques et dans les analyses des résultats de sous-groupes. Une fois que la sécheresse oculaire est suffisamment grave pour provoquer la rupture du film lacrymal dans l’intervalle entre deux clignements, une composante supplémentaire d’évaporation sera ajoutée dans toute forme de SSO, de sorte que dans tout ADDE, il y aura une composante évaporation et que la source d’évaporation d’un EDE existant sera amplifiée. Des études évaluant cette prévision par comparaison de l’indice de protection oculaire avec le taux d’évaporation et l’osmolarité des larmes seraient utiles.
Cet état hybride ne doit pas masquer le mécanisme à l’origine du SSO. Selon les prévisions, les taux dans les larmes des protéines lacrymales, du lysozyme, de la lactoferrine et de la peroxydase resteront normaux lorsque la cause est un EDE, mais seront diminués quand il s’agit d’un ADDE, à cause de la destruction des acini des glandes lacrymales. Cette hypothèse doit être étudiée sur le terrain. Il est nécessaire de modifier la terminologie pour s’adapter à ces formes et à d’autres formes de SSO hybride.
Une multitude de modèles animaux de SSO existe qui répond aux divers mécanismes physiopathologiques responsables du SSO incluant l’insuffisance des glandes lacrymales, les DGM, la déficience de l’innervation, les mécanismes humoraux et le stress environnemental. La manipulation génétique a également été utilisée pour étudier les facteurs influençant la prédisposition. Leur étude fournit des connaissances générant des hypothèses sur les causes de SSO chez l’homme et, puisque des animaux domestiques peuvent souffrir de SSO spontané, auto-immun, les observations ont un intérêt clinique pour les animaux et les hommes. Elles offrent également l’opportunité d’études toxicologiques et pharmacocinétiques de nouveaux médicaments pouvant sauver la vue.
Des modèles murins de SSO et de SCP permettent d’évaluer la chronologie de l’évolution du SSO à partir de son initiation. Une myriade de cytokines et de chimiokines a été identifiée dans ces modèles comme étant la cause des lésions de la surface oculaire, avec des différences de résultats en fonction du modèle expérimental.
Des modèles de SSO auto-immun, imitant le syndrome de Sjögren, dépendent de la prédisposition génétique. Dans différents modèles, l’influence des cellules T auto-réactives, de la perturbation des voies de signalisation du TGF-β ou du système Fas- Fas ligand, ou de l’induction de l’apoptose glandulaire, de la modification des hormones sexuelles et de la production des auto-anticorps rencontrés dans la pathologie chez l’homme, a été étudiée. Dans la majorité de ces modèles, les maladies évoluaient spontanément au cours du temps vers un degré variable de gravité. Contrairement aux modèles de SSO et de SCP, l’événement déclencheur spécifique de l’apparition de la maladie n’est pas connu. Par conséquent, les modèles dans lesquels le SSO est déclenché chez des animaux génétiquement modifiés présentent un intérêt particulier en palliant le manque de connaissance entre l’initiation et la prédisposition dans différents systèmes de modèle. Le rôle de la prédisposition génétique dans le NSDE lié à l’âge chez l’homme, n’a pas été suffisamment étudié.
Des modèles de SSO chez les sujets âgés et de SSO chronique ont été développés, avec des différences de gravité entre les sexes, incluant des lésions de la cornée (C57BL/6) et la densité des cellules caliciformes (MRL.lpr.B6), qui sont d’un grand intérêt par rapport à la maladie chez l’homme. Il a été démontré que les cellules T helper (Th1 et Th2) avaient des effets contradictoires sur le développement et le maintien des cellules caliciformes de la conjonctive. La cytokine Th2, IL-13, induit la différenciation des cellules caliciformes et la production de mucus et la cytokine Th1, IFN-γ, provoque une disparition des cellules caliciformes dans un modèle de SSO déclenché par un DES. Dans certains modèles, une tendance en fonction du sexe pour la sialoadénite versus la dacryoadénite a été observée.
Ce sous-comité a eu quelques difficultés pour comparer et opposer les caractéristiques cliniques et pathologiques du syndrome de Sjögren, car il touche les glandes lacrymales et salivaires. Davantage de travail peut être fait à différents niveaux. Le tissu lacrymal frais est rare, mais l’opportunité d’établir des banques post-mortem de tissus de glandes lacrymales et salivaires à des fins de recherche, prélevés chez des patients atteints d’un syndrome de Sjögren et d’un NSDE bien caractérisés, doit être saisie.
Le rôle potentiel d’éléments déclencheurs d’origine virale du syndrome de Sjögren chez des individus génétiquement prédisposés doit être étudiée de manière plus approfondie. Lorsque l’exposition et l’infection sont aussi fréquentes que dans le cas du virus d’Epstein Barr, cette tâche, à première vue, peut sembler décourageante, mais des données issues de prélèvements sanguins conservés sont potentiellement disponibles pour de grands nombres d’individus exposés et non exposés et ont été utilisées en épidémiologie pour étudier le rôle de l’EBV en tant que facteur de risque de la sclérose en plaques et du LED [1099?1101]. Cette approche doit être exploitée pour l’étude du syndrome de Sjögren.
12. Remerciements reviens
Le sous-comité tient à remercier Jutta Horwath-Winter pour son aide dans la revue des aspects clé de ce rapport, Barbara Caffery, Donald Korb et Tannin Schmidt pour leurs contributions aux sections concernant le syndrome de Sjögren, le clignement et les forces de frottement, et Maria Markoulli et Driss Zoukhri pour leur travail acharné dans la préparation de ce manuscrit.
13. Références reviens
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Tableau 1
Cellules immunitaires résidentes de la glande lacrymale normale chez l’homme.
Couche tissulaire
|
Plasmocytes
|
Cellules T
|
Phénotype des cellules T
|
Cellules B
|
Macr.
|
CD
|
CDp
|
Acineuse
|
53,9 %
|
40,3 %
|
Généralement, les cellules T suppressives/cytotoxiques sont prédominantes
|
5,7 %
|
0,01 %
|
5,6 %
|
+
|
Canalaire
|
|
|
|
|
|
+
|
Interstitium
|
++++
|
|
|
|
|
|
+
|
Follicules et agrégats
|
|
En particulier péri-canalaires
|
Généralement, les cellules T helper sont prédominantes Cellules T activées 0,01 %
|
++
|
|
|
|
Remarques
|
Principalement IgA + Quelques IgG, M, D
|
|
|
|
|
Tableau 2
Cellules immunitaires résidentes de la conjonctive normale chez l’homme.
Couche
|
Cellules T
|
Macr.
|
CL
|
PN
|
Cellules B
|
Plasmocytes
|
Cellules NK
|
Mastocytes
|
Épithélium
|
++++
Cellules T CD8+ > CD4+CD8+/CD4+ = 3,3
|
+++
|
+
|
+
|
±
|
|
|
|
Stroma
|
++++
Cellules T CD8+ y CD4+CD4+/CD8+ = 1,3
|
+++
|
|
|
±
|
+
|
+
|
+
|
Macr = macrophages ; CL = cellules de Langerhans ; PN = polynucléaires neutrophiles ; NK = cellules natural killer ; données extraites des Réfs. [114, 121, 1104, 1105].
Tableau 3
Cellules immunitaires résidentes de la cornée normale chez l’homme.
Couche de la cornée
|
Type de cellule (phénotype)a
|
Cornée périphériqueb
|
Cornée centrale
|
Stroma de l’épithélium
|
Cellules de Langerhans (CD45+ CD11c+ CD11blo CMH II+ Langerine+)
|
++++
|
++
|
CD dérivées de la moelle osseusea (CD45+CD11c+CD11b+CD8α - CMH II+/ - CD80/86+/ - )
|
++++
|
++
|
|
CD non CLa (CD11c+ Langerine+ CD11b+ CD103lo)
|
+++
|
++
|
|
Macrophages (CD45+ CD11b+ CD11c - )
|
+++
|
++
|
|
Cellules précurseurs monocytiques CD14+ CMH II- B7- CD40- GR1- CD3 - )
|
+++
|
+++
|
|
PN tissulaires (CD45+ Ly6G+)
|
+
|
-
|
1. CD, cellules dendritiques ; CL, cellules de Langerhans ; PN, polynucléaires neutrophiles.
2. Incluant la région limbique ; données extraites des Réf. [474, 1106 - 1111].
-
-
Tableau 4
Points de coloration microponctuée par cornée après instillation de fluorescéine.
Points par cornée
|
Pourcentage avec fluorescéine à 0,125 %
|
Pourcentage avec fluorescéine à 1,0 %
|
Zéro
|
83
|
27
|
1 - 4
|
9
|
16
|
5 - 9
|
4
|
2
|
10 - 25
|
3
|
4
|
25 - 99
|
1/2
|
0
|
100 - 999
|
1
|
16
|
≥ 1 000
|
0
|
35
|
Pourcentage de cornées normales présentant un nombre donné de points de coloration microponctuée par cornée après une instillation de 10 ml de fluorescéine à 0,125 % ou à 1,0 % (en combinaison avec du rose Bengale à 1 %) (n = 411, incluant des paires d’yeux). La lecture de la coloration a été réalisée plus de 1 à 2 min après l’instillation des colorants (données extraites des références 348, 360).
Tableau 5
Causes du syndrome sec oculaire.
YEUX SECS AQUO-DÉFICIENTS (ADDE)
Yeux secs liés au syndrome de Sjögren (SSDE)
- associés à des maladies systémiques
Polyarthrite rhumatoïde
Périartérite noueuse
Lupus érythémateux disséminé
Granulomatose de Wegener
Sclérodermie généralisée
Cirrhose biliaire primitive
Connectivite mixte
Yeux secs non-liés au syndrome de Sjögren (NSDE)
Insuffisance des glandes lacrymales d’origine intrinsèque
Ablation des glandes lacrymales
Alacrymie congénitale
Syndrome triple A
Yeux secs ADDE liés à l’âge
Infiltration inflammatoire et autre infiltration des glandes lacrymales
Sarcoïdose
Lymphome
Infection virale
Lésions dues aux radiations
Obstruction des glandes lacrymales
Conjonctivite cicatricielle
Maladie du greffon contre l’hôte (GVHD)
Syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell
Pemphigoïde des membranes muqueuses
Pemphigoïde cicatricielle
Pemphigus
Trachome
Lésion d’origine chimique
État d’hyposécrétion - Insuffisance de l’unité fonctionnelle lacrymale
Blocage de la voie afférente réflexe
Anesthésie locale
Lésion du trijumeau
Chirurgie réfractive
Kératite neurotrophique
Blocage des neurones sécrétomoteurs
Lésion du parasympathique
Inhibition pharmacologique
Blocage combiné des fibres afférentes et efférentes
Dysautonomie familiale
Autres troubles
Syndrome de Meige
Diabète
Pseudo-exfoliation
YEUX SECS PAR ÉVAPORATION
Maladies des glandes de Meibomius
Liées à la paupière
Dysfonctionnement des glandes de Meibomius (DGM)
Primaire
Séborrhée meibomienne
DGM par obstructrion
Cicatricielle/non cicatricielle
Secondaire à une maladie locale
Blépharite antérieure
Inflammation de la surface oculaire
Port des lentilles de contact
Secondaire à des dermatoses systémiques
Rosacée
Dermatite séborrhéique ;
Dermatite atopique
Ichtyose ;
Psoriasis
Secondaire à une exposition chimique
Acide 13-cis-rétinoïde
Biphénols polychlorés
Anti-androgènes
Maladies des glandes de Meibomius d’origine génétique
Agénésie meibomienne et distichiasis
Dysplasie ectodermique anhidrotique
Syndrome d’ectrodactylie
Épidermolyse bulleuse
Ichtyose folliculaire
Syndrome de Turner ;
Troubles liés à la fente palpébrale, la congruence, la dynamique
Liés aux clignements
Maladie de Parkinson
Yeux secs par évaporation liés à la surface oculaire
Allergies oculaires
Déficit en vitamine A
Yeux secs dus à un temps de rupture court
Maladie iatrogène
Tableau 6
Source des symptômes de sécheresse oculaire.
-
-
-
-
- Symptômes visuels - (apparaissant dans l’intervalle des clignements)
Instabilité et rupture du film lacrymal
Rugosité de l’épithélium dans les zones de rupture du film lacrymal
-
-
-
-
- Symptômes de gêne
Hyperosmolarité lacrymale
Générale - affectant tous les compartiments des larmes
Locale - liée à la rupture du film lacrymal, « points chauds » locaux d’hypersomolarité
-
-
-
-
- Frottement - lubrification réduite - (lié au clignement et aux mouvements des yeux)
Faible volume des larmes dans ADDE
Perte des cellules caliciformes ; mucines ;
Perte du glycocalyx mature, perte de lubricine
Épithélium rugueux ; kératite épithéliale ponctuée ;
Kératite filamenteuse
KCLS
LIPCOF - conjonctivochalasis
Épithéliopathie de la conjonctive palpébrale
-
-
-
-
- Médiateurs inflammatoires
Médiateurs algésiques augmentant l’excitabilité sensorielle.
Prostanoïdes,
Cytokines,
Neurokinines
-
-
-
-
- Facteurs neurosensoriels et centraux
Hypersensibilité trigéminale ;
« Embrasement » neuropathique
Aspects cognitifs des symptômes de la sécheresse oculaire
Tableau 7
Cibles oculaires du syndrome sec oculaire.
- La glande lacrymale.
Infiltration cellulaire inflammatoire des canaux et des acini
- Les glandes de Meibomius
Obstruction du canal terminal ; dilatation des canaux et perte des glandes
- La cornée
Kératopathie épithéliale ponctuée.
Kératite filamenteuse
Kératoconjonctivite limbique supérieure (KCLS)
- La conjonctive.
- Modifications générales
Épithéliopathie ponctuée
Modifications du glycocalyx
Perte de cellules caliciformes
-
- Modifications bulbaires
Plis conjonctivaux parallèles au bord palpébral (LIPCOF).
KCLS
-
- Modification tarsales
Modifications des bords palpébraux
Migration de la ligne de Marx
Épithéliopathie de la conjonctive palpébrale.
- À la fois cornée et conjonctive.
Augmentation de la desquamation épithéliale
- Instabilité du film lacrymal
Signes précoces
Rupture du film lacrymal. Point, alvéole, ligne, zone
|
Tableau 8
Modèles murins du syndrome de Sjögren.
Âge d’apparition
|
Modèle
|
Préférence de sexe
|
Mécanisme principal
|
Principaux organes affectés
|
Références
|
0 à 3 semaines
|
TGF-β KO
|
? ? ?
|
Délétion du gène du TGF- β
|
Auto-immunité systémique fatale, y compris des GL
|
(Shull et al., 1992, McCartney- Francis et al., 1997) [596,1112]
|
|
Scurfy
|
? ? ?
|
Délétion du domaine forkhead de Foxp3
|
Auto-immunité systémique fatale, y compris des GL
|
(Brunkow et al., 2001, Sharma et al., 2006) [1113,1114]
|
4 semaines
|
CD25KO
|
? ? ?
|
Manque de cellules Treg ; cellules T auto-réactives
|
GL , GSM ; côlon ; surface oculaire
|
(Sharma et al., 2006, de Paiva et al., 2010, Pelegrino et al., 2012, Rahimy et al., 2010) [536,581,1114,1115]
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
MRL.lpr
|
?
|
Cellules T auto-réactives ; système Fas-Fas ligand perturbateur
|
GL ; GSM ; surface oculaire
|
(Jabs and Prendergast, 1991a, Jabs and Prendergast, 1991b, Toda et al., 1999) [556,574,1116]
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
AIRE
|
?
|
Défaut de sélection négative des cellules T spécifiques d’organe
|
GL ; surface oculaire
|
Yeh et al., 2009, Li et al., 2008, Chen et al., 2010) [589,590,1117]
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
8 semaines
|
Tg IL-12
|
? ? ?
|
Souris transgéniques avec expression accrue de l’IL-12 dans la glande thyroïde
|
GSM
|
(Vosters et al., 2009) [1118]
|
|
|
|
|
|
|
NFKbiz KO
|
? ? ?
|
Apoptose épithéliale avant infiltration lymphocytaire
|
GL
|
(Okuma et al., 2013) [602]
|
12 semaines
|
C57BL/6.NOD-Aec1Aec2
|
??
|
Transfert de 2 loci auto-réactifs de souris NOD à des souris C57BL/6 sans pathologie auto-immune ; phénotype SS plus modéré que phénotype parental des souris NOD
|
GL ; GSM ; surface oculaire
|
(Cha et al., 2002, Robinson et al., 1998, You et al., 2015, Bulosan et al., 2008, Cha et al., 2004) [593,1119-1122]
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
TSP1 KO
|
?
|
Absence d’activation autologue du TGF-β ; cellules T auto-réactives
|
GL ; surface oculaire
|
(Turpie et al., 2009, Contreras-Ruiz et al., 2013, Gandhi et al., 2013) [563,599,1123]
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NOD
|
? (S) ; ? (D)
|
Lignée pure qui développe des cellules T auto-réactives ; un défaut de cellules Treg est controversé
|
GSM ; GL ; pancréas
|
(Tsubota et al., 2001, Lieberman et al., 2015, da Costa et al., 2006, D'Alise et al., 2008, Skarstein et al., 1995) [1124-1128]
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NHE8 KO
|
? ? ?
|
NHE est un groupe des protéines membranaires qui sont des échangeurs d’ions Na+ entre les milieux extracellulaire et intracellulaire
H+
|
GL ; surface oculaire
|
(Xu et al., 2015) [1129]
|
|
|
|
|
|
14 semaines
|
DN TGFβRII
|
? ? ?
|
Cellules T auto-réactives dues à une perturbation de la voie de signalisation du TGF-β sous promoteur des cellules T
|
GL ; surface oculaire
|
(de Paiva et al., 2011) [1130]
|
16 semaines
|
NOD.B10.H2b
|
?
|
Remplacement du locus de prédisposition au diabète NOD MHC I-Ag7Idd1 par le locus MHC I-Ab ; phénotype SS plus modéré que le phénotype parental des souris NOD chez les jeunes souris.
|
GL ; GSM ; surface oculaire
|
Yoon et al., 2008, Yamachika et al., 1998, Robinson et al., 1998, Coursey et al., 2015) [564,618,1120,1131]
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OPN-Tg
|
??
|
Expression accrue de l’ostéopontine
|
GSM
|
(Husain-Krautter et al., 2015) [1132]
|
|
|
|
|
3 mois
|
Tet-mev1
|
?
|
Augmentation du stress oxydatif mitochondrial
|
GL ; surface oculaire
|
(Uchino et al., 2012) [770]
|
|
Invalidation génique conditionnelle
|
|
|
|
|
|
|
|
4 mois
|
Neurturine KO
|
? ? ?
|
Innervation parasympathique défectueuse de leurs glandes lacrymales
|
GL ; surface oculaire
|
(Song et al., 2003) [1133]
|
|
|
|
|
|
|
Act1.CD40 DKO
|
?
|
Délétion du gène du régulateur négatif de la survie des cellules B
|
GSM > GL ; peau autour des yeux
|
(Qian et al., 2008) [612]
|
|
|
|
|
|
5 mois
|
ArKO
|
Aucune préférence
|
Déficit en œstrogènes dû à une invalidation du gène de l’aromatase (qui convertit les androgènes en œstrogènes)
|
Aucune inflammation dans les GL ou les glandes de Meibomius ; augmentation du volume lacrymal chez les mâles, pas chez les femelles par comparaison aux témoins de type sauvage
|
(Rahimi Darabad et al., 2014, Darabad et al., 2013) [691,692]
|
6 mois
|
NZB/NZW F1
|
?
|
Lignée pure hybride, cellules T auto-réactives
|
GL ; surface oculaire
|
(Kotzin and Palmer, 1988, Gilbard et al., 1987) [1134,1135]
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ArKO
|
?
|
Déficit en œstrogènes dû à une invalidation du gène de l’aromatase
|
GSM
|
(Iwasa et al., 2015, Ishimaru et al., 2003) [714,1136]
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
9 mois
|
C57BL/6
|
? ? ?
|
Inconnu ; présente une accumulation de cellules T auto-réactives
|
GL ; surface oculaire
|
(McClellan et al., 2014) [1137]
|
11,5 mois
|
SOD1 KO
|
?
|
Invalidation génique des défenses antioxydantes
(superoxyde dismutase)
|
GL ; surface oculaire ; GSM
|
(Kojima et al., 2012)
(Ibrahim et al., 2014)
[1138,1139]
|
|
|
|
|
|
|
14 mois
|
BAFF tg
|
? ? ?
|
Accumulation de cellules B
|
GSM
|
Groom et al., 2002) [611]
|
12 à 17 mois
|
ArKO
|
? ? ?
|
Déficit en œstrogènes dû à une invalidation du gène de l’aromatase
|
GSM
|
(Shim et al., 2004) [1140]
|
Abréviations : ? - Femelle, ? - Mâle, S - sialoadénite, D - dacryoadénite.
Tableau 9
Modèles de rongeurs pour l’altération de la structure et/ou de la fonction des glandes de Meibomieus (GM) et/ou des glandes sébacées (GS).
État
|
Effet glandulaire
|
Référence
|
Invalidation génique
|
|
|
Acyl-CoA:cholestérol acyltransférase-1
|
Atrophie des GM
|
(Yagyu et al., 2000) [660]
|
Régulateur auto-immun
|
Infiltration des GM par des cellules T
|
(Yeh et al., 2009) [590]
|
Barx2
|
Anomalies des GM
|
(Tsau et al., 2011) [1141]
|
Blimp1
|
Hypertrophie des GM
|
(Horsley et al., 2006) [1142]
|
Protéines α et β de liaison de l’amplificateur de CCAAT
|
Aptrophie des GM, nombre réduit de cellules acineuses des GM différenciées
|
(House et al., 2010) [1143]
|
|
|
CD147
|
Nombre plus faible d’acini des GM, perte des meibocytes remplis de lipides
|
(Mauris et al., 2015) [1144]
|
Superoxyde dismutase-1 [Cu-Zn]
|
Augmentation du stress oxydatif de l’épithélium des acini des glandes de Meibomius
|
(Ibrahim et al., 2014) [1139]
|
Ectodysplasine-A
|
Aucune GM
|
(Cui et al., 2005 Wang et al., 2016 Kuramoto et al., 2011) [672,1145,1146]
|
|
|
|
|
|
|
Récepteur de l’ectodysplasine-A
|
Aucune GM
|
(Naito et al., 2002) [1147]
|
Récepteur de l’hormone de croissance
|
Aspect des GM, canaux épaissis et hyperkératinisés contenant des éléments cornés, acini sécrétoires insérés dans les parois des canaux, acini peu différenciés, et tailles réduites des GM
|
(Liu et al., 2016a) [57]
|
|
|
|
|
Famille 5 type Krüppel (désorganisation conditionnée)
|
Malformation des GM
|
(Kenchegowda et al., 2011) [1148]
|
Map3k1, Dkk2, c-Jun, Egfr, Shp2, Map3k1/jnk1, Map3k1/Rhoa (invalidations géniques systémiques ou conditionnées)
|
Hypoplasie des GM
|
(Meng et al., 2014) [1149]
|
|
|
Récepteur de la mélanocortine-5
|
Production réduite des lipides des glandes sébacées
|
(Thiboutot et al., 2000) [1150]
|
Smad4
|
Rangée ectopique de follicules pileux à la place des GM
|
(Huang et al., 2009) [1151]
|
Stéaroyl-coenzyme A désaturase 1
|
Aucune GM
|
(Miyazaki et al., 2001) [1152]
|
Perte de la fonction de la stéaroyl-coenzyme A désaturase (Scd3-Cre-induite, déplétion médiée par la chaîne A de la toxine diphtérique)
|
Effets à la surface oculaire de type DGM
|
(Dahlhoff et al., 2016) [1153]
|
|
|
Facteur 6 associé au récepteur du facteur de nécrose tumorale
|
Modification des GM
|
(Naito et al., 2002) [1147]
|
Transgénique ou surexpression d’un gène
|
|
|
Surexpression du biglycane, sous contrôle du promoteur du kératocane spécifique des kératocytes
|
Aplasie des GM
|
(Hayashi et al., 2005) [1154]
|
|
|
Surexpression de c-Myc
|
Production accrue de sébum
|
Zouboulis and Boschnakow, 2001) [1155]
|
Récepteur de l’ectodysplasine
|
Hypertrophie des GM
|
(Chang et al., 2009) [1156]
|
Ectodysplasine-A
|
Hyperplasie des GS
|
(Cui et al., 2003) [1157]
|
Antagoniste du récepteur de l’hormone de croissance
|
Aspect des GM, canaux épaissis et hyperkératinisés contenant des éléments cornés, acini sécrétoires insérés dans les parois des canaux, acini peu différenciés, et tailles réduites des GM
|
(Liu et al., 2016a) [57]
|
|
|
|
|
Apolipoprotéine C1 humaine
|
Atrophie des GM
|
(Jong et al., 1998) [1158]
|
K14-noggin
|
Formation d’unités pilosébacées ectopiques au détriment des GM
|
(Plikus et al., 2004) [1159]
|
|
|
Kera-rtTA/tet-O-TGFa (expression stromale ectopique du TGF-α)
|
Morphogenèse anormale des GM
|
(Dong et al., 2015) [1160]
|
Récepteur des glucocorticoïdes - kératine 5
|
Aucune GM
|
(Cascallana et al., 2005) [1161]
|
Surexpression de rat erbB2 dans la couche basale de l’épiderme murin, sous contrôle du promoteur de la kératine 5 bovine
|
Hypertrophie des GS
|
(Kiguchi et al., 2000) [1162]
|
|
|
Absence de protéine 4 de transport des acides gras corrigée
|
Développement anormal des GM
|
(Lin et al., 2013) [1163]
|
Surexpression de Smad7 ou de la protéine apparentée à la parathormone
|
Hyperplasie des GS
|
(Zouboulis and Boschnakow, 2001) [1155]
|
Mutation
|
|
|
« Rhino »
|
Hyperkératinisation des canaux des GM, perte des cellules acineuses et atrophie ultérieure
|
(Jester et al., 1988) [1164]
|
|
|
« Rough fur » (ruf)
|
Hypertrophie des GS
|
(Park et al., 2001) [1165]
|
Domaine 17 de la métallopeptidase ADAM, aussi appelée enzyme de conversion du facteur de nécrose tumorale α
|
Aucune GM
|
(Hassemer et al., 2013) [1166]
|
|
|
Locus Downless
|
Anomalies des GM
|
(Majumder et al., 1998
|
|
|
Naito et al., 2002) [1147,1167]
|
Gène de l’élongation des acides gras à très longue chaîne
|
Protrusion des orifices et modifications anatomiques des GM
|
(McMahon et al., 2014) [1168]
|
|
|
Gène Protein phosphatase 1 regulatory subunit 13 like
|
Aucune GM
|
(Toonen et al., 2012) [1169]
|
Strati?ne (14-3-3σ)
|
Atrophie des GM chez les hétérozygotes âgés
|
(Lu et al., 2011) [1170]
|
Immunisation
|
|
|
Immunisation de souris avec un anticorps monoclonal humain anti-ADN, portant un idiotype majeur 16/6Id
|
GM hypertrophiques
|
Chan et al., 1995) [1171]
|
|
|
Naturel
|
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« Crinkled »
|
Aucune GM
|
(Naito et al., 2002) [1147]
|
Âge
|
Atrophie des GM
|
(Par?tt et al., 2013) [1172]
|
Traitement médicamenteux
|
|
|
Isotrétinoïne
|
Kératinisation et épaississement de l’épithélium des canaux des GM, diminution du nombre et de la taille des acini des GM, nombreux acini des GM dégénérés
|
(Ibrahim et al., 2017) [642]
|
|
|
Environnemental et pharmaceutique
|
|
Stress par dessiccation et scopolamine
|
Augmentation de la prolifération des cellules basales des GM
|
(Suhalim et al., 2014) [656]
|
Nutrition
|
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|
Souris glabres HR-1 soumises à un régime alimentaire spécial au contenu limité en lipides
|
Hyperkératinisation de l’épithélium des canaux des GM, meibum de type « pâte dentifrice », orifices des glandes de Meibomius nettement bouchés, et perte et atrophie des acini des GM,
|
(Miyake et al., 2016) [637]
|
déficit en oméga-3
|
Diminution de la sécrétion de meibum par les GM
|
(Tanaka et al., 2015) [1173]
|
Tableau 10
Manifestations dans le syndrome de Sjögren primaire.
Caractéristiques non spécifiques
Symptômes musculo-squelettiques, phénomène de Raynaud,
SNC - Symptômes de fatigue
Épithélite exocrine (glandulaire)
Glandes lacrymales et salivaires-
Autres glandes - pancréas
Épithélite parenchymateuse (extra-glandulaire)
Bronchique, hépatique, rénale - infiltration lymphocytaire péri-épithéliale
Implication des glandes endocrines
Thyroïde, surrénales, ovaires
Maladie médiée par des complexes immuns
Vascularite - touchant les petits vaisseaux de la peau, des nerfs, du rein (due à une hyperactivité des cellules B)
Maladie ymphoproliférative
Lymphome à cellules B
|
Extrait de la réf. [697].
Tableau 11
Gènes non HLA associés au syndrome de Sjögren.
Gène
|
Fonction du gène
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STAT4
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Facteur de transcription
|
IRF5
|
Facteur de transcription
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IL12A
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Cytokine
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BLK
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Kinase des cellules B
|
CXCR5
|
Chimiokine
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TNIP
|
Signalisation NFkB
|
GTF2I
|
Facteur de transcription
|
TNFAIP3
|
Signalisation NFkB
|
Extrait des réf. [694, 1174].
Tableau 12
Événements inflammatoires dans la conjonctive de patients atteints d’un syndrome sec oculaire par déficience aqueuse.
Événement
|
Technique utilisée
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Cytométrie en flux
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IHC ou IF*
|
ARNm - cytologie par empreinte
|
Résultats par rapport aux témoins
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Type de sécheresse oculaire
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|
Métaplasie
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|
SPRR1 β
|
SPRR1 β, SPRR2a, SPRR2γ
|
Augmentation
|
(Li et al., 2008, Kawasaki et al., 2003, Pflugfelder et al., 2015) SSDE [532,737,1175]
|
|
|
|
|
|
Inflammation
|
|
|
IL-1 a et β, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α, et TGF- β 1
|
Augmentation
|
Pisella et al., 2000, Jones et al., 1998, Jones et al., 1994) SSDE
[471,1176,1177]
|
|
|
|
|
|
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|
|
|
|
MUC1
|
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Diminution
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|
IL-6
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|
Augmentation
|
(Yoon et al., 2007) SSDE [466]
|
|
|
IL-1β, TNF-a
|
|
Augmentation
|
(Zhang et al., 2016) NSDE [1178]
|
|
|
|
IL-8, éphrine
|
Augmentation
|
(Narayanan et al., 2006)
|
|
|
|
|
|
Moderate DED [1179]
|
|
|
|
IL-1α, IL-6,
IL-8, TNF-α et TGF-β1
|
Augmentation
|
(Pflugfelder et al., 1999) SSDE
[1180]
|
|
|
|
|
|
|
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|
|
Activation immunitaire
|
|
|
HLA-DR
|
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(Kawasaki et al., 2003, Jones et al., 1994) SSDE [1175,1177]
|
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|
|
|
|
|
Cellules HLA-DR +
|
CD11c + HLA-DR+
|
|
Augmentation chez les patients, diminution après traitement
|
(Epstein et al., 2013, Baudouin et al., 2002, Baudouin et al., 2005, Brignole et al., 2000, Brignole et al., 2001, Sheppard et al., 2013, Pisella et al., 2000, Tsubota et al., 1999a, Tsubota et al., 1999b, Rolando et al., 2005, Kunert et al., 2000) SSDE and NSDE [471,1181-1190]
|
|
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|
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|
HLA-DR
|
|
Augmentation
|
(Versura et al., 2011) NSDE [1191]
|
Réponse des cellules T
|
Cellules CD4+CXCR3 +
|
CXCL9,
- 10, et
- 11, et CXCR3
|
|
Augmentation
|
(Yoon et al., 2010)
SSDE and NSDE [1192]
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Cellules CD4+CCR5 +
|
|
CCR5
|
Augmentation
|
(Choi et al., 2012, Baudouin et al., 2005) SSDE and NSDE [468,1190]
|
|
IFN-γ, IFN-γR, IL-13, IL-13R, MUC5AC
|
|
Augmentation de l’IFN-γ et IFN-γ R ; aucune modification de l’IL-13 et de son récepteur, diminution de MUC5AC
|
(Pflugfelder et al., 2015) SSDE [532]
|
|
|
|
|
IL1β, IL-6, IL-23, IL-17, TNF-α, IFN-γ, MMP-9, TGF-β1, TGF-β2
|
Augmentation
|
Chotikavanich et al., 2009, de Paiva et al., 2009)SSDE and NSDE [316,456]
|
|
|
|
|
|
|
Circulation des cellules immunitaires
|
ICAM-1
|
|
|
(Pisella et al., 2000) SSDE [471]
|
|
|
|
|
|
(Tsubota et al., 1999b, Tsubota et al., 1999a)
DE [1186,1187]
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ICAM-1
|
Augmentation
|
(Jones et al., 1994) SSDE [1177]
(Narayanan et al., 2006)
NSDE [1179]
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Production de MMP
|
|
MMP-9
|
MMP-9
|
Augmentation
|
(Uchino et al., 2015, Chotikavanich et al., 2009, de Paiva et al., 2009, Gurdal et al., 2010)
SSDE and NSDE [155,316,456,1193]
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
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|
MMP-9, transglutaminase 2
|
Augmentation
|
(Aragona et al., 2015) SSDE [1194]
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Stress oxydatif
|
|
HEL, 4NE
|
|
Augmentation
|
(Wakamatsu et al., 2013) SSDE [1195]
|
|
|
|
|
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|
Marqueurs de la peroxydation
|
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Augmentation
|
(Choi et al., 2016) NSDE [1196]
|
|
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|
Génération de DRO XO
|
|
Augmentation
|
(Cejkova et al., 2007) SSDE [1197]
|
|
|
|
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|
Élimination des DRO SOD, Cat, GP
|
|
Diminution
|
(Cejkova et al., 2008) SSDE [1198]
|
|
|
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|
Stress du RE
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|
GPR78, sXBP1
|
Augmentation
|
(Coursey et al., 2016) SSDE [1199]
|
|
|
|
|
|
Autre
|
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|
hBD2
hBD1, hBD3
|
Augmentation
Aucune modification
|
(Narayanan et al., 2003) NSDE [1200]
|
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|
|
(Kawasaki et al., 2003) SSDE [1175]
|
|
|
|
KLK7, CXCL9
|
Augmentation
|
(Kawasaki et al., 2003) SSDE [1175]
|
|
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|
Aquaporine 3 ; IFN-γR
|
Diminution
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|
|
|
|
|
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Légende : * = biopsie ou cytologie par empreinte : IHC = immunohistochimie ; IF = immunofluorescence ; Cat = catalase ; hBD = défensines humaines ; GP = glutathion peroxydase ; NSDE = SSO non lié à un syndrome de Sjögren ; SSDE = SSO lié à un syndrome de Sjögren ; SOD = superoxyde dismutase ; SPRR = petites protéines riches en proline ; XO = anthine oxydoréductase/xanthine oxydase ; KLK7 = kallikréine 7 ; GPR78 = protéine régulée par le glucose 78 kDa ; sXBP1 = protéine 1 de liaison à la boîte-X sous forme épissée. Pour les autres abréviations, voir dans le texte. Pour obtenir une liste détaillée des biomarqueurs observés dans les larmes au cours du syndrome sec oculaire, veuillez consulter le rapport du sous-comité Film lacrymal.
Tableau 13
Sous-types hybrides du syndrome sec oculaire.
Sous-type
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Exemple
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ADDE organique dû à une pathologie des glandes lacrymales, associé à un EDE organique, dépendant d’un DGM
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Dans le syndrome de Sjögren
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Une association d’un ADDE organique, d’un EDE dépendant d’un DGM et d’un EDE secondaire à une maladie de la surface oculaire.
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GVHD ou à différents degrés, autres formes de conjonctivite cicatricielle. Il existe une obstruction des canaux des glandes lacrymales, un DGM cicatriciel et une maladie de la surface oculaire secondaire à une maladie systémique primaire.
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ADDE organique avec EDE fonctionnel
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Dans un ADDE sévère, il y a une défaillance de la diffusion du TFLL et un EDE fonctionnel révélateur
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EDE organique avec ADDE fonctionnel.
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En cas de SSO sévère, il y a une baisse de la sensibilité de la cornée. On estime que, dans l’EDE, celui-ci induit une perte de la stimulation sensorielle, compensatoire de la glande lacrymale, et un état fonctionnel d’aquo-déficience.
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ADDE évoluant vers un EDE
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Lors de l’apparition de la rupture du film lacrymal dans l’intervalle entre deux clignements, la cornée est soumise à une évaporation excessive au site de la rupture. Par conséquent, il est prévu que tout ADDE d’intensité suffisante soit converti en EDE. Le taux des protéines des larmes d’origine lacrymale doit être normal.
|